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癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征在于大脑神经元的异常放电现象，这些放电具有自发性和周期性复发的特点，严重影响人群健康。约40%难手术治愈的儿童癫痫患者有皮质发育异常(Malformations of Cortical Development, MCD)。其中，局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)是最常见的类型，表现为皮层结构紊乱以及异常神经元和气球样细胞的存在。FCD与神经细胞中的低水平嵌合突变有关。研究发现，这些突变可能在细胞增殖过程中出现，影响细胞发育，进而可能引起癫痫的发生。因此，解析这些异常细胞的起源，以及如何介导大脑异常放电的机理，可以为开发全新的治疗策略奠定坚实的研究基础。
mTOR信号通路在细胞生长、增殖和代谢方面扮演重要作用。大脑发育过程中，mTOR信号通路的过度激活会干扰神经元的成熟和迁移，导致神经元异常增大和异形神经元的形成，在II型FCD的发病中发挥重要作用。然而即使对切除脑组织采用深度测序仍有很大比例的II型FCD患者无法检测到致病性突变，多数FCD患者个体发病机制显示了很强的异质性，难以解析其个体特异的发病机理，阻碍了难治性癫痫个体化精准治疗。因此，构建患者个体化FCD模型对于探索精确治疗策略至关重要。
2024年12月31日(当地时间)，复旦大学脑科学转化研究院邵志成研究员、附属儿科医院王艺教授与上海交通大学医学院附属上海市儿童医院赵瑞主任医师合作，于期刊Advanced Science发表题为“Personalized Human Astrocyte-Derived Region-Specific Forebrain Organoids Recapitulate Endogenous Pathological Features of Focal Cortical Dysplasia”的论文。该研究首次利用患者手术样本提取了人星形胶质细胞通过重编程制备了患者来源的背侧和腹侧前脑类器官(DFO和VFO)。发现了FCD患者DFO和VFO癫痫模型中出现心肌细胞的异位发育现象，心肌细胞由BMP和WNT信号调控的中胚层发育而来。
在FCD患者的脑组织中，异形细胞表现出高水平的BMP4表达，包括异形神经元、气球样细胞、巨形细胞和反应性星形胶质细胞。研究团队观察到，在背侧前脑类器官和患者皮质组织中，BMP和WNT信号的激活水平较高。研究结果显示，部分患者类器官中的细胞在神经分化过程中仍可以保持多能干细胞性特性。由于BMP和WNT信号的持续高水平激活，导致未分化的多能性细胞可能分化为心肌细胞。
该研究结果揭示了心肌细胞可能在FCD患者大脑发育的早期阶段在大脑皮质中异位发育，异位的心肌样细胞通过与神经元相互作用，最终可能介导FCD相关癫痫的发生(图1)。
图1. scRNA-seq分析揭示了FCD类器官心肌细胞样细胞发育异常
此外，这些来源于患者星形胶质细胞的特异性脑类器官表现出癫痫样放电的病理特征。重要的是研究者们使用钙成像记录发现背侧和腹侧前脑类器官中神经元的高度同步化的簇状钙活动并且具有传播扩散的特征(图2)。
图2. FCD前脑类器官癫痫样簇状钙活动和传播特征
局灶性皮层发育不良是一种具有高度异质性的神经发育异常疾病，其背后的具体机制至今尚未完全揭示。研究团队利用II型FCD患者大脑中星形胶质细胞重建了患者个体的背侧和腹侧前脑类器官(DFO、VFO)。再现了畸形神经元、气球细胞和星形胶质细胞增生的病理特征。值得注意的是，在一些FCD类器官和患者皮层组织中，由于BMP和WNT信号的高度激活，可能介导大脑皮层出现心肌细胞异位现象。进一步研究发现FCD-DFO和FCD-VFO中均观察到了类似癫痫的簇状放电以及具有传播性的簇状网络活动病理特征。
图3. 研究结果示意图
最后，研究团队发现心脏类器官-神经类器官组装体也可以引起神经网络的活性增加。总的来说，通过从患者星形胶质细胞构建的个体化、区域特异前脑类器官，有效地重现FCD异质性病理特征，为开发药物和精确的治疗策略提供一个全新的研究平台(图3)。
复旦大学脑科学转化研究院/附属中山医院邵志成研究员和上海市儿童医院赵瑞主任、复旦大学附属儿童医院王艺教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院许锦洪博士后和博士生孔语菲为该论文的共同第一作者，邵志成团队其他成员对该研究也做出了重要贡献。
注：文中插图源于 Advanced Science
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202409774
来 源 复旦大学脑科学转化研究院
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