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唾液酸(Sialic acid)是一类以九碳糖神经氨酸为基本结构的衍生物，构成许多细胞表面糖蛋白的末端糖质，在细胞识别等方面起到重要作用。生命体中常见的唾液酸为N-乙酰神经氨酸，富集于哺乳动物上皮细胞表面，是许多病毒入侵的受体，也是肠道病原菌如鼠伤寒沙门氏菌的重要碳源。细菌在代谢利用N-乙酰神经氨酸的过程中，产生如N-乙酰葡萄糖胺等多种氨基糖类衍生物，是细菌合成细胞壁与荚膜多糖等必需的糖质单元。为代谢利用这些不同种类的氨基糖，细菌进化出了多种对应的操纵子，编码特定的转运蛋白和酶来进行代谢。肠道病原菌如何在唾液酸代谢过程中协同这些不同氨基糖类代谢系统以更好地适应肠道环境、建立感染的机制尚未清楚。
2025年1月10日(当地时间)，复旦大学基础医学院病原生物学系、医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室王川团队与中国科学院上海免疫与感染研究所晁彦杰团队合作，于期刊PNAS发表题为“An RNase III-processed sRNA coordinates sialic acid metabolism of Salmonella enterica during gut colonization”的论文。该研究揭示了肠道沙门氏菌如何通过非编码小RNA在转录后水平协调N-乙酰神经氨酸代谢过程中不同氨基糖操纵子转录产物的机制。
研究人员通过比较基因组学的方法，在致病性肠道沙门氏菌中发现了一个独特的基因岛，含五个功能未知的蛋白和一个长约80nt的新型非编码小RNA(命名为ManS)。通过AlphaFold结构预测，结合基因敲除、基因表达检测、转录活性检测、生长曲线测定等手段，研究者发现该基因岛对N-乙酰神经氨酸代谢的第一步产物，也是其合成的前体——N-乙酰甘露糖胺产生特异反应，证明N-乙酰甘露糖胺不仅只是唾液酸代谢的中间产物，也可以被细菌作为碳源直接利用。进一步对该基因岛中非编码小RNA ManS的生成机制进行深入探索，发现了一个细菌mRNA剪切加工产生小RNA的全新机制：核酸酶RNase III通过识别3’UTR双链结构中的“泡”状结构，对RNA单链进行非经典的不完全切割而生成小RNA；完全区别于前期发现的RNase E介导的RNA单链切割机制。
图1. 肠道沙门氏菌非编码小RNA ManS协同N-乙酰神经氨酸代谢过程中不同氨基糖代谢通路的示意图
进一步对该小RNA的生物学功能进行探索发现，ManS可以通过头尾两个富含胞嘧啶和尿嘧啶的种子区域，与不同的、主要参与细菌碳源和氨基酸代谢的编码基因mRNA上的核糖体识别区域结合，从而阻扰翻译的开始以抑制其表达。ManS可以通过调整自身的表达量、产生不同大小的加工产物，在不同碳源环境下对其靶基因进行选择性调控，从而协调细菌在N-乙酰神经氨酸代谢过程中产生的不同代谢产物所激活的通路，协助肠道沙门氏菌在宿主体内更好的定植以建立感染。
综上，该研究不仅发现了一个新的细菌mRNA衍生为非编码RNA的加工方式，阐明了细菌如何在转录后水平协调不同代谢通路的产物生成的机制，也发现了N-乙酰神经氨酸的合成前体物质——N-乙酰甘露糖胺在肠道病原菌定植过程中的重要作用。
复旦大学基础医学院病原生物学系、医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室王川副教授，中国科学院上海免疫与感染研究所晁彦杰研究员为文章的共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院在读研究生陈梓滢、基础医学院在读研究生杨耀梅为文章共同第一作者。
注：文中插图源于 PNAS
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2414563122
来 源 复旦大学基础医学院
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