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食物中营养物质对于人体健康至关重要，营养缺乏会导致胃肠道代谢功能紊乱和能量失衡，最终导致炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)等肠道疾病的发生。氨基酸是重要的营养物质，对细胞多种生理功能至关重要，例如为蛋白质、核苷酸合成提供原材料、维持能量和氧化还原平衡等。除此之外，氨基酸也可以作为信号分子通过多条信号通路被感知维持机体内稳态。尽管已经有研究证明细胞代谢和DNA损伤之间存在密切的相互作用，如细胞代谢失衡造成的氧化压力增加、核苷酸含量失调、NAD+减少等，都会显著诱导DNA损伤，而DNA损伤积累进而导致细胞代谢紊乱，不仅引发器官功能障碍和组织炎症的发生，也是肿瘤发生的关键驱动因素。然而，氨基酸感知信号如何调控基因组稳定性以维持组织内稳态的分子机制还知之甚少。
2025年1月3日(当地时间)，复旦大学生物医学研究院雷群英与附属肿瘤医院尹淼，于期刊Nature Metabolism发表题为“NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis”的论文。该研究发现氨基酸缺乏通过降低脆性X智力迟钝蛋白核相互作用蛋白1(NUFIP1)蛋白水平，损害DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)，造成IBD小鼠肠道组织DNA损伤积累，并加剧肠炎表型的新机制。
研究者首先发现与正常饮食组小鼠相比，低蛋白质饮食会降低小鼠结直肠组织中氨基酸水平，并且加剧IBD小鼠肠道组织DNA损伤的积累和炎症细胞浸润。体内外实验表明，氨基酸缺乏导致的DNA损伤累积是由于抑制了正常DDR的发生。其次研究者通过分离染色质相关蛋白，并进行液相质谱检测，鉴定到NUFIP1可能在氨基酸调控DDR过程中发挥重要功能。氨基酸缺乏在体内外均可以降低NUFIP1蛋白水平，而回补NUFIP1可以挽救氨基酸缺乏导致的DDR受损表型，并降低小鼠肠道中DNA损伤的积累。
为了进一步在体内确证上述发现，研究者通过构建肠道上皮细胞特异性敲除Nufip1小鼠，发现NUFIP1缺失会引发肠道自发性肠炎表型，并增加肠道中DNA损伤的积累。值得注意的是，研究者发现NUFIP1促进DDR依赖于CDK9介导的S292位磷酸化。在Nufip1-cKO的小鼠肠道中用腺相关病毒(AAV)系统回补野生型NUFIP1，而非其磷酸化位点突变体，可挽救自发肠炎表型，表明NUFIP1通过其磷酸化修饰维持肠道内稳态。研究者还通过系列实验表明磷酸化的NUFIP1通过与复制蛋白A2(RPA32)直接结合，介导DNA损伤发生时ATRIP/ATR复合物的招募，促进DDR的正常发生。
图1. NUFIP1整合氨基酸感知和DNA损伤应答信号维持肠道稳态模式图
此外，研究者探究了氨基酸缺乏或者NUFIP1缺失引发肠炎的原因。实验表明小鼠肠道上皮细胞特异性敲除Nufip1和低蛋白质饮食喂养小鼠均通过促进细胞坏死性凋亡造成小鼠肠炎表型。随后，研究者发现IBD病人肠道细胞中NUFIP1明显低表达。通过AAV系统在IBD小鼠肠道中过表达NUFIP1可以显著降低DNA损伤积累的程度并减缓肠炎表型，表明NUFIP1高表达与缓解IBD症状存在正相关。
该研究发现氨基酸信号通过增加NUFIP1蛋白质的磷酸化，从而正常激活肠道DDR来防止肠炎的发生，不仅为营养信号感知调控基因组稳定性来维持组织内稳态及其内在机制提供可靠证据，而且对IBD的治疗具有潜在的临床指导意义。
复旦大学上海医学院雷群英教授和复旦大学附属肿瘤医院尹淼副研究员为共同通讯作者，复旦大学肿瘤研究所明慧博士和谭静博士生为论文共同第一作者。
注：文中插图源于 Nature Metabolism
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01179-5
来 源 复旦大学生物医学研究院
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