【有机】冯见君教授课题组Angew：路易斯酸催化两次环张力释放驱动的双环丁烷（3+3）环加成反应

学术 2024-11-28 08:10 北京

注：文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析

2005年诺奖成果——烯烃复分解反应，不仅在理论上具有重要意义，而且在实际应用中也产生了深远的影响。近年来，Saito、Murakami、Trushkov以及南开大学赵东兵教授等共同开创了一种创新的环扩张策略，该策略巧妙地利用σ-键交叉二聚，实现了两个应变环的有效扩张。这种方法具有100%的原子经济性，能够高效合成传统方法难以合成的杂环。这为环系分子的合成提供了新的思路和启示，改变了杂环合成中逆合成分析的固有逻辑。但是利用该策略在合成桥环和实现手性环状分子的构建中仍存在极大的挑战（图1a）。

最近，双环丁烷（BCB）参与的环加成反应已经逐渐成为合成双环[n.1.1]烷烃类桥环分子的重要手段（图1b），并在苯环、吡啶环等芳烃的生物电子等排体设计合成中具有重要应用价值。德国著名化学家F. Glorius于2023年在Science 报道了通过光催化实现首例BCB与噻吩环的 (5+3) 扩环反应构建硫杂桥环。西安交通大学的李鹏飞教授团队巧妙地利用硼自由基催化策略实现了BCB与环丙烷的 (3+3) 环加成反应构建多取代的全碳双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）（图1c）。

氮杂桥环化合物在药物分子中扮演着极其重要的角色，它们是许多药物分子的核心结构，对药物的生物活性和药理作用有着决定性的影响。尽管张力环分子间扩环策略已广泛应用于构建单环和并环体系，但在构建N-杂桥环骨架，例如氮杂-双环[3.1.1]庚烷（aza-BCHeps），其研究相对较少。

图1. 基于σ键复分解的成环反应

湖南大学冯见君教授课题组聚焦双环丁烷 (BCB) 的开环和环化反应以及桥环生物电子等排体的设计合成研究，在扩展环加成反应类型、开发创新性合成策略以及挖掘环加成产物应用价值等方面取得了一系列具有创新性和系统性的研究成果（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202408578; Chem. Sci. 2023, 14, 13060-13066; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202405222）。今年，该课题组发展了首例钯催化的双环丁烷与烯基环氧的交叉二聚扩环反应构建氧杂-双环[3.1.1]庚烷（图2d; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 19621−19628）。在此基础上，近日，该课题组进一步发展了路易斯酸催化的BCB与二氮杂环丙烷的交叉二聚扩环反应，成功制备了一系列光学纯的aza-BCHeps衍生物（图2e）。该工作存在以下挑战：（1）抑制二氮杂环丙烷的自聚；（2）二氮杂环丙烷的C-N键与N-N键断裂的区域选择性；（3）在BCB与二氮杂环丙烷存在开环化学选择性的情况下，实现BCB与二氮杂环丙烷的C-C键和C-N键对映选择性复分解反应。相关成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.。湖南大学冯见君教授为该文通讯作者。湖南大学的博士研究生何恒先为文章的第一作者。

图2. 课题组相关工作

首先，作者通过大量的条件筛选获得了最优反应条件：1.0当量的BCB，1.2当量的二氮杂环丙烷，10 mol% Sc(OTf)₃ 作催化剂，CH₂Cl₂作溶剂，于室温下反应12小时，便可以95%的分离产率得到交叉二聚的模版反应产物。

在最优条件下，作者首先对BCB底物的适用范围进行了考察（图3）：对于Glorius发展的含吡唑基的BCB，在苯环的间位或者对位无论是吸电子基还是给电子基都能以良好的收率得到环化产物。并且对于桥头为甲基取代的BCB也能够以74%的产率得到目标产物。接着对BCB酮底物进行了一系列考察，无论是芳基酮、萘基酮、烷基酮还是吡啶基酮都能兼容（83%-97%）。

图3. 双环丁烷的底物拓展

随后，作者又对二氮杂环丙烷的底物范围进行探索（图4）。首先，对苯环的对位、间位以及邻位的取代基进行考察，均以良好至优秀的产率获得环化产物（63%-91%）。不论是双取代或三取代二氮杂环丙烷均能兼容，产率高达98%。该方法也同样适用于含有萘基、杂环、烯基和烷基的二氮杂环丙烷。总之，该合成策略具有广泛的底物普适性以及官能团兼容性。

图4. 二氮杂环丙烷的底物拓展

此外，作者合成了含有咪唑基团的酰基BCB底物，使用由谢明胜和郭海明团队发展的PyIPI配体，实现了首例Lewis酸催化BCB参与的不对称交叉二聚扩环反应，产率高达98%，对映选择性可达96% ee（图5）。

图5. BCB的不对称交叉二聚扩环反应

随后，作者对反应的应用价值进行探究，实现了丰富的产物衍生化实验,阐释了该方法学的实用性（图6）。首先，进行了1.0 mmol的放大实验，仍然可以92%的良好产率得到交叉二聚产物3aa。随后，对3aa进行经过简单的化学转化，包括还原、亲核加成等，生成相应的aza-BCHeps衍生物。通过Suzuki偶联，能实现Bpin以及芳基醛的引入。此外，利用炔基与叠氮之间的click反应，顺利地将aza-BCHeps单元引入到治疗皮肤病的药物分子阿达帕林（adapalene）和抗炎药物伊索克酸（isoxepac）的分子骨架中，进一步凸显了该方法学在药物化学中的潜在应用价值。

图6. 放大实验和产物衍生化

经过一系列控制实验，作者提出了该反应的可能机理（图7）：Sc(OTf)₃活化BCB 1，形成中间体Int-I。同时，在Sc(OTf)₃催化下，二氮杂环丙烷2及其二聚体14均可以产生甲亚胺中间体Int-II。随后，Int-II通过协同亲核加成/开环过渡态与BCB反应，得到两性离子中间体Int-III。最终，Int-III经过环化，得到交叉二聚产物3。

图7. 控制实验和可能的机理

综上所述，冯见君教授课题组通过合理的反应设计，报道了路易斯酸催化二氮杂环丙烷和双环丁烷的交叉二聚扩环反应。这一成果为aza-BCHeps的高效构建提供了创新方法，进一步拓展了双环[n.1.1]烷烃骨架的化学空间。该反应具有底物普适性广，产率高、条件温和、易于放大和后续衍生化方便等特点，进一步丰富了BCB环加成化学。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上。冯见君教授为本文通讯作者。湖南大学为第一完成单位。湖南大学的博士研究生何恒先为文章的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费和国家高层次人才青年项目的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Ring Expansion toward Fused Diazabicyclo[3.1.1]heptanes through Lewis Acid Catalyzed Highly Selective C−C/C−N Bond Cross-Exchange Reaction between Bicyclobutanes and Diaziridines

Heng-Xian He, Feng Wu, Xu Zhang, Jian-Jun Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202416741

冯见君教授简介

冯见君，湖南大学化学化工学院教授，博士生导师，德国洪堡学者，中国化学会高级会员。2007-2010年在华东理工大学学习（硕士学位导师：施敏研究员）；2008-2010期间在中科院上海有机化学研究所联合培养（指导老师：段伟良研究员）；2013年博士毕业于华东师范大学（师从张俊良教授）；2013-2014年于上海药明康德新药开发有限公司担任有机合成高级研究员；2014-2017年获聘华东师范大学讲师、晨晖学者；2017-2020年获德国“亚历山大・冯・洪堡基金会(Alexander von Humboldt-Stiftung)”资助在柏林工业大学与Martin Oestreich教授合作开展有机硅合成研究；2021年入选国家高层次人才青年项目，主持国家级和省部级项目4项。现以通讯作者和第一作者在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Nature Communications，ACS Catal.，Chem. Sci. 等期刊发表高水平论文40多篇。担任Nature Chemistry, J. Am. Chem. Soc., Nature Communications, Angewandte Chemie等国际著名期刊审稿人。目前课题组在双环丁烷等张力环化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。热忱欢迎热爱化学、努力工作、用心生活的同学加入本课题组共同奋斗和成长。同时期待与药物化学家们和制药企业开展生物电子等排置换的新药研发合作。

联系方式：

jianjunfeng@hnu.edu.cn

课题组主页：

https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/fengjianjun

https://www.x-mol.com/university/faculty/26777

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我们课题组聚焦双环丁烷（BCB）的开环和环化反应以及桥环生物电子等排体的设计合成研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202310066; Chem. Sci. 2023, 14, 13060–13066；Chem. Sci. 2023, 14, 9696–9703）。最近，我们发展了首例BCB的钯催化环加成反应实现了双环丁烷与烯基环氧的交叉二聚扩环反应构建氧杂-双环[3.1.1]庚烷（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 19621−19628）。基于此，我们设想发展路易斯酸催化策略利用双环丁烷与二氮杂环丙烷的交叉二聚扩环实现吡啶环的潜在生物电子等排体—氮杂-双环[3.1.1]庚烷（aza-BCHeps）合成。并基于我们组首次提出的利用双齿螯合效应实现路易斯酸催化BCB不对称环加成反应的策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 63, e202406548; Nat. Commun., 2024, 15, 8005），来解决两个张力环交叉二聚过程中的对映选择性控制的难题。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该工作存在以下挑战：如何在（1）控制二氮杂环丙烷的自聚；（2）二氮杂环丙烷的C-N键与N-N键断裂的区域选择性；（3）BCB与二氮杂环丙烷开环化学选择性的情况下，实现BCB与二氮杂环丙烷的C-C键和C-N键对映选择性复分解反应？

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：交叉二聚扩环反应得到的氮杂-双环 [3.1.1]庚烷 (aza-BCHeps)是一类潜在的吡啶的三维生物电子等排体。产物的羰基和炔基可以方便的衍生化。我们期待与药物化学家们和制药企业开展生物电子等排置换的新药研发合作。

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