【纳米】川大李一飞/华益民/郭俊凌教授团队：多酚纳米工程化单核细胞机器人用于靶向性心脏修复与免疫调节

学术 2024-11-28 08:10 北京

心肌梗死（MI）是全球范围内导致死亡和致残的主要疾病之一，由于心脏快速的收缩-舒张循环和血液循环特性，传统药物难以在梗死区域维持高效浓度，尤其是在血液灌注不良的部位。四川大学郭俊凌教授团队主要围绕植物多酚（又名单宁）在基础科学和交叉学科领域开展研究，发展了植物多酚高值转化体系（Science 2018; Nat. Nanotechnol. 2016; Matter 2023, 2024; Nat. Commun. 2022; Angew. Chem. 2024, 2023, 2019, 2014; Adv. Mater. 2023, 2020, 2013等）。近日，郭俊凌教授、华西第二医院李一飞教授与华益民教授团队联合攻关，开发了一种创新的细胞生物混合治疗系统 CTAs@MOs，为心肌梗死的治疗带来了突破性进展，该研究发表于国际生物医学顶级期刊Advanced Healthcare Materials。该系统通过金属-酚配位界面组装技术，将抗炎细胞因子 IL-10 和心肌再生微小 RNA（miR-19a）制备为多酚功能化的纳米复合物，并精确附着在体外转移的单核细胞（MOs）表面，实现了对缺血心肌区域的精准靶向和富集。研究显示，CTAs@MOs 能显著促进单核细胞向修复型 M2 型巨噬细胞分化，并有效激活心肌细胞增殖，显著改善了心脏功能，包括提升射血分数、缩短分数增加以及减少梗死面积，展现了强大的心脏保护和治疗潜力（图1）。

图1. CTAs@MOs组装和功能示意图

在小鼠心肌梗死模型中，研究团队系统性注射了 CTAs@MOs、游离 CTAs 或生理盐水，并设立假手术对照组，全面评估了新型系统的心脏靶向性能和生物分布特性（图2A）。使用 Langendorff 装置分离心脏单细胞，并通过流式细胞术和生物分布成像分析，结果表明，CTAs@MOs 在缺血心肌区域显著富集，相较于游离 CTAs，miR-19a 的信号强度明显增加，心脏靶向指数（HTI）达到 0.20，较对照组提升 8 倍（图2B-2D）。激光共聚焦显微镜图像进一步证实，CTAs@MOs 成功递送至梗死区，即使在血供减少的情况下仍表现出卓越的靶向能力（图2E）。此外，CTAs@MOs 在注射后第 5 天体内 miR-19a 和 IL-10 表达显著增加，并在 14 天内逐渐恢复至基线水平，显示出稳定的药物递送和滞留效果（图2F-2G）。

图2. CTAs@MOs的心脏靶向能力

为了进一步验证 CTAs@MOs 在心肌梗死修复中的治疗潜力，研究团队重点考察了巨噬细胞极化、心肌细胞增殖及其对缺血心脏局部微环境的调控（图3A）。实验结果显示，CTAs@MOs 能显著促进转移的单核细胞向 M2 型巨噬细胞分化，并在 28 天内保持高水平 CD206 表达（图3B-3C）。通过旁分泌机制，CTAs@MOs 提升了心脏中 M2 型巨噬细胞的比例，显著促进了心肌组织的修复（图3D-3H）。同时，心肌细胞中增殖标志物 Ki67、PCNA 和 pH3 的表达显著上调，表明心肌细胞再生能力增强（图3L-3M）。RNA 测序结果揭示，CTAs@MOs 能调控与心脏组织再生、收缩及有氧呼吸相关的基因上调，而炎症和纤维化相关基因下调，表明其在改善心肌功能和修复中的综合作用。这一研究展示了 CTAs@MOs 的巨大临床转化潜力，为心血管疾病治疗开辟了新方向。

图3. CTAs@MOs调控单核细胞分化和促进心肌增殖

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Polyphenol-Nanoengineered Monocyte Biohybrids for Targeted Cardiac Repair and Immunomodulation

Jiawen Li, Guidong Gong, Yue Zhang, Yanjiang Zheng, Yunxiang He, Mei Chen, Xianglian He, Xiaolan Zheng, Xue Gong, Lei Liu, Kaiyu Zhou, Zongmin Zhao, C. Wyatt Shields IV, Yimin Hua*, Yifei Li*, Junling Guo*

Adv. Healthcare Mater., 2024, DOI: 10.1002/adhm.202403595

通讯作者简介

郭俊凌，四川大学教授，英属哥伦比亚大学客座教授，博士生导师，国家特聘专家，皮革化学与工程教育部重点实验室副主任，任教育部重大奖项/青年长江评委专家、全国学科评估专家、成都市委统战部“欧美同学会”副秘书长、新材料专委会部长、成都市工商联（总商会）专委会专家等。以项目或课题负责人承担国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、四川省重点研发计划等，获得四川“天府峨眉”领军人才，苏州市/苏州高新区领军人才，成都市“蓉漂计划”领军人才，成都市高新区“产业教授”等。曾毕业于四川大学轻工学院（石碧院士、廖学品教授）、墨尔本大学（英国皇家学会院士、澳大利亚科学院院士Frank Caruso），哈佛大学（美国工程院院士、美国医学院院士Samir Mitragotri）。主要围绕植物多酚高值转化与跨领域应用研究，发展了吸附分离体系、药物精准递送体系、细胞工程化体系，共发表论文180余篇，其中以第一/通讯作者发表在Science、Nat. Nanotechnol.、Sci. Adv.、Nat. Commun.、Chem. Soc. Rev.、Matter、Angew. Chem.、Adv. Mater.、EES等国际顶级期刊，总被引8000余次，H指数45，申请及授权专利39项，关键技术已实现千万级产业转化。课题组网站：https://www.bmicenter.org/。

https://www.x-mol.com/university/faculty/65705

李一飞，国家“万人计划”青年拔尖人才，四川大学儿科学教授/研究员，博士研究生导师，四川大学华西第二医院西部妇幼研究院独立PI，四川省高层次人才，四川大学双百人才入选者。长期从事胎儿及儿童心血管疾病临床及科研工作，针对儿童线粒体与心肌疾病、遗传性心血管疾病基因治疗等方面取得了重要研究突破。中华医学会儿科学分会心血管学组青年委员，中国生物物理学会钙信号调控专委会委员，四川省细胞生物学会常务理事，四川省医学会儿科学分会心血管学组委员，四川省医学会儿科学分会罕见病学组委员。主持三项国家自然科学基金、两项国家科技重点研发计划子课题及多项四川省科技支撑计划。目前累计在Circulation (2016)、Circulation Research (2018/2020)、Signal Transduction and Targeted Therapy (2022/2024)、Advanced Science (2024)、Redox Biology (2022)、Theranostics (2022/2024)、Bioactive Materials (2024)、Materials Horizons (2024)等SCI杂志发表SCI论文150余篇，总引用次数超过2500次，H指数23，任多本SCI期刊编委。获得教育部科技进步二等奖，四川省医学会科技进步一等奖。(联系方式：liyfwcsh@scu.edu.cn)。

https://www.x-mol.com/university/faculty/386102

华益民，博士研究生导师，儿科学教授，主任医师，四川大学华西第二医院儿童心脏中心学科主任，国家卫生计生突出贡献中青年专家，四川省学术及技术带头人，四川省卫生计生领军人才，国家先天性心脏病学专业委员会常务委员，国家卫健委先心病介入诊疗培训基地主任，国家卫健委儿童先天性心脏病专家委员会委员，中国医师协会儿童心血管疾病专委会副主任委员，中华医学会儿科学分会委员，中华医学会儿科学分会心血管病学组副主任委员，四川省医学会儿科专委会副主任委员及心血管学组主任委员。主要从事儿童心血管疾病临床、科研、教学工作，主持国家自然科学基金面上项目六项获一项科技部重点研发计划项目等科研基金资助。近年在Circulation、JACC、STTT等杂志发表SCI收录论著50余篇，中文论著120余篇；荣获国家科学技术进步奖二等奖1项，教育部高等院校优秀科技成果奖二等奖2项、四川省科技进步奖二等奖1项，四川省医学科技进步奖一等奖2项。

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