【有机】上海交通大学吴晶晶团队Angew:葫芦烷型三萜cucurbalsaminones B/C的仿生合成

学术   2024-11-23 08:11   北京  


葫芦烷是一类广泛分布于葫芦科及其他植物中的次生代谢物,它们作为异源化学信息素,可以保护植物免受外部生物侵袭。从结构上看,葫芦烷类属于四环三萜类家族。这些高氧化态的葫芦烷类化合物通常具有多样的生物活性,包括抗肿瘤、抗炎和抗HIV病毒等。其中,cucurbalsaminone B (1) 和C (2) 是法国化学家Ferreira课题组于2019年从Momordica balsamina 的甲醇提取物中分离得到的两个新型abeo-葫芦烷三萜类天然产物。与普通葫芦烷相比,cucurbalsaminones具有独特的5/6/3/6/5五环骨架,初步的生物活性研究表明它们具有较好的多药耐药(MDR)逆转活性。其在自然界中较低的含量,独特的骨架结构,以及有趣的生物活性吸引了作者的合成兴趣。近日,上海交通大学吴晶晶副教授课题组首次成功实现了cucurbalsaminone B 和C的仿生合成。

图1

由于羊毛甾醇 (3) 是一类具有类似的四环三萜骨架且廉价易得的资源型化合物,作者拟将其作为起始材料。葫芦烷与羊毛甾烷的主要区别在于甲基在C9位而不是在C10位,生源合成上认为,葫芦烷是由羊毛甾烷重排而来,因此,作者也拟将这种仿生重排应用到合成中。另一个挑战是如何将普通葫芦烷三萜的6/6并环的A/B环骨架,转化为天然产物所需的5/6/3三环骨架。在尝试了分离文献中推测的离子型重排,未能取得成功后,基于作者课题组在光化学领域的研究兴趣,作者设想了一种光化学oxa-di-π-methane(ODPM) 的重排方法来构建天然产物的5/6/3三环体系。值得注意的是,在类似的甾体化合物中,已经有关于ODPM重排的报道(如图2a),但它们具有明显的局限性。该反应需要使用高压汞灯,这可能降低了官能团的耐受性,因此导致反应收率均低于30%。此外,根据Schaffner的结果,得到了α/β-两种环丙烷的混合物,这意味着这种ODPM重排可能具有较差的非对映选择性。作者认为,这些例子中较差的非对映选择性可能是其底物构象的原因。由于葫芦烷在立体化学上与甾体非常不同,经过构象分析(如图2b),作者认为在葫芦烷中,获得β-环丙烷所经历的中间体12,其C4位甲基与C9位叔碳具有较大的1,3-二直立键相互作用,难以生成,因此在葫芦烷底物中可能具有更好的非对映选择性。因此环丙烷的高非对映选择性可归因于反应过渡态的空间位阻效应。与之前甾体体系中的研究相比,本文研究的葫芦烷体系,在产率和选择性方面取得了显著突破。

图2

作者从羊毛甾醇出发,经过4步得到环氧化合物17,然后经过仿生的Wagner-Meerwein重排构建C9位甲基,成功实现从羊毛甾烷到葫芦烷骨架的转化得到化合物22,后者经过选择性脱C3位乙酰基、PCC氧化,得到了A/B并环的6/6环葫芦烷三萜化合物16

图3

之后作者尝试光化学oxa-di-π-methane(ODPM)重排构建天然产物的5/6/3三环体系。作者在254、275、310、365以及390 nm波长条件下均可以以较好的收率得到单一的非对映异构体化合物23。令人惊喜的是,作者将反应置于室外,在太阳光照射条件下也可以以较好的收率得到目标产物。基于以上实验结果,作者推测光化学oxa-di-π-methane(ODPM)重排更可能为该类天然产物的生源合成途径。

表1

得到化合物23之后,经过脱乙酰基,还原得到化合物25。由于C11位位阻大,作者经过一系列尝试,最终在MeLi条件下与CS2,MeI反应,能以较好的收率得到巴顿酯化合物15

图4

之后,作者尝试巴顿脱氧反应,如图5所示,在经典的巴顿脱氧条件下,均得到了消除产物。基于在光化学领域的研究兴趣,作者发展了一种Eosin Y光诱导的Barton-McCombie脱氧反应,成功实现了大位阻、高度拥挤的C11位羟基的脱除。化合物14经过Schenck ene反应,还原,Burgess脱水得到了天然产物cucurbalsaminone C,化合物30通过[3,3]-sigmatropic Dauben-Michno 重排得到了天然产物cucurbalsaminone B。

图5

综上所述,吴晶晶课题组以廉价易得的资源型化合物羊毛甾醇为原料,以总步骤14步首次完成了天然产物cucurbalsaminone B和C的仿生合成。作者通过仿生的Wagner-Meerwein型lanostane-to-cucbitane重排,和光化学ODPM重排完成了天然产物骨架的构建。作者进一步证明光化学自由基重排过程更有可能为该类天然产物的生源合成途径。此外,作者还开发了一种Eosin Y介导的光化学Barton-McCombie的脱氧方法,成功地抑制大位阻的巴顿酯的Chugaev消除。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,上海交通大学博士研究生张孟晴为论文第一作者,上海交通大学吴晶晶副教授为论文通讯作者。作者特别感谢英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal 教授、上海有机所桂敬汉研究员和南洋理工大学Phillip. S. Grant助理教授在文章写作中所提供的帮助。感谢上海交通大学张兆国教授分享实验室。

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):
Bioinspired synthesis of cucurbalsaminones B and C
Mengqing Zhang, Jingjing Wu*
Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202417318

吴晶晶博士简介

上海交通大学变革性分子前沿科学中心长聘教轨副教授、博士生导师,2009年本科毕业于华东理工大学,2014年于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位,2015年-2020年在英国布里斯托大学化学系Varinder K. Aggarwal教授实验室从事博士后研究,2021年1月起,就职于上海交通大学。

研究兴趣为:光化学反应及其在复杂甾体/三萜天然产物合成中的应用,可见光参与的自由基反应,有机硼化学

吴晶晶课题组长期招聘有志于从事光化学自由基反应、复杂甾体三萜天然产物合成、有机硼化学方向的博士后,欢迎大家联系洽谈(联系方式:wujingjingsjtu@sjtu.edu.cn)

https://www.x-mol.com/groups/sjtujingjingwu



点击“阅读原文”,查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊

X-MOL资讯
“X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台(官网x-mol.com),关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿,提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能,覆盖各领域上万种期刊的新近论文,支持个性化浏览。
 最新文章