Nature:“光魔法”实现唑类分子骨架的转变

学术   2024-11-26 08:09   北京  


噻唑和异噻唑是一类含有N、S原子的五元杂环化合物,在药物、农用化学品和功能材料中占据重要地位。自然而然,合成噻唑/异噻唑衍生物也是化学家的重点关注方向。不过,此类化合物的合成基本上都是“一物一议”,也就是针对每个具体的化合物开发合适的合成方法,换一个化合物,特别是换一个核心骨架,一般都需要从头再来。当前常见思路,是通过适当官能团化前体的多步合成来构建噻唑/异噻唑骨架,随后的官能团化则是通过片段偶联(如:酰胺化、烷基化和交叉偶联反应)来实现,但是该过程需要使用正确的功能手柄并且仅限于特定位点。此外,交叉偶联反应通常对杂芳族化合物的取代模式高度敏感,而且许多体系缺乏有效的使用方法。基于过渡金属催化的C-H键活化或自由基中间体的策略简化了这些过程,但它们仍然依赖于导向基进行邻近官能团化或靶向本质上更活化的位点,例如:虽然噻唑很容易在C2处进行取代,但是要想实现C4或C5位取代却极具挑战性。因此,制备复杂的噻唑/异噻唑衍生物往往需要多步合成且产率较低。

近日,德国亚琛工业大学Alessandro Ruffoni、Daniele Leonori等研究者利用光化学“转变”分子骨架的策略,以选择性和可预测的方式改变噻唑和异噻唑的结构,从而为制备噻唑和异噻唑衍生物提供了一种替代策略(图1b)。具体而言,他们从简单易得的前体出发,通过光化学过程将其转化为不同的杂芳族体系(path a,噻唑→异噻唑)或杂环骨架不变但取代基位置改变(path b,噻唑C2取代→C4取代),从而以良好的产率获得具有合成挑战性的衍生物,无需从头合成。此外,初步研究表明该方法还可以拓展到其它唑类体系,包括苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异恶唑,进一步展现出其实用性。相关成果发表在Nature 上。

图1. 噻唑和异噻唑的合成策略与本文概念。图片来源:Nature

鉴于噻唑的两个杂原子和三个不同取代基会有12种排列途径(图1c),因此作者尝试通过光激发来暂时破坏杂环的芳香性并获得可以发生结构改变的高能中间体(即B、C、D)。如图2a所示,作者评估了六种含Ph衍生物11-16以研究单取代噻唑/异噻唑之间的转化,结果显示C4-Ph-噻唑12和C3-Ph-异噻唑14在室温下是光稳定的,因此作者对反应条件进行优化以将其它衍生物转化为1214,发现2-Ph-噻唑11在DCE为溶剂的条件下进行光照时能以65%的产率转化为12(path a:Ph在噻唑骨架上移动),而将溶剂换成MeOH并加入Et3N后能以66%的产率得到14(path b:相邻C2和N原子之间的“交换”)。类似地,5-Ph-噻唑13可以经path c(C4与C5之间的“1,2-交换”)或path d(C4与C5以及C2与N原子之间的双重交换)进行官能团变换并得到相应的1215,但是在1315的过程中必须监测反应以避免15转化为12。事实上,15在CH3CN为溶剂、Et3N为添加剂的条件下很容易转化为12(path e:C3与N原子之间的“1,2-交换”)。值得一提的是,5-Ph-异噻唑16能在三个不同的方向上进行变换并以中等至良好的产率得到12(path h:C4与C5以及C3与N原子之间的“1,2-交换”)、14(path f:C3与C5之间的交换)和13(path g:C3与N原子之间的交换)。其次,作者对11121114之间的转化进行了密度泛函理论(DFT)计算以进一步了解变换方向(图2b),发现11在光照后得到具有π,π*构型的单线态激发态S1,可轻松转化为Dewar中间体B1,其可以经过渡态TSB1-11恢复到11,但是通过TSB1-B2进行“S原子迁移”过程的能垒较低(B2),而且这种价键互变异构体在热力学上更稳定并可通过电环化开环反应得到12。另外,B2也可以进行“S原子迁移”过程并得到B3B3可进一步转化为14

图2. Ph-取代噻唑和异噻唑的转变。图片来源:Nature

接下来,作者制备并评估了含有Ph、Me和H取代基的噻唑/异噻唑衍生物(21-212),结果显示C4-Ph-噻唑2324、C3-Ph-异噻唑2728以及C3-Me-C4-Ph-异噻唑29是光稳定的(图3a)。当将这些衍生物置于上述条件下进行反应时,作者发现:1)C2-Ph-噻唑2122分别以中等产率转化为28(path a)或23(path b)和24(path d)或27(path c);2)C5-Ph-噻唑25在MeOH中进行光照时选择性地形成异噻唑29(path f)或210(path e);3)异构体26只能转化为29(path g);4)C4-Ph-异噻唑210可以93%的产率转化为噻唑24(path h);5)C5-Ph-异噻唑211212可选择性地转化为23(path j)或28(path i)以及29(path k)或27(path l)。随后,作者评估了吸电子酯基对光化学置换反应的影响(图3b),结果显示该方法能轻松获得异噻唑37,并且其与噻唑33是光稳定的。另外,31可以50%的产率转化为噻唑33,而3234均以良好的产率得到异噻唑37。类似地,CF3-取代噻唑41可以良好的产率变换为4243,进而极大地简化了43的合成过程;同时C4-NHBoc取代的噻唑51能以57%的产率选择性地转化为52。值得一提的是,一系列C4-Me-C5-芳基-噻唑(61-91)也能顺利转化为相应的C3-Me-C4-芳基-异噻唑,而且能够耐受多种官能团(如:游离胺基(62)、苯酚和氰基(72)、吡唑(82)、异恶唑(92))。当噻唑的C4和C5位均含有Ph时,C2取代基的电性决定了变换的方向,例如:C2-Me衍生物101产生了异噻唑102,而C2-NH2底物111则以良好的产率合成了噻唑112

图3. 二取代噻唑和异噻唑的转变。图片来源:Nature

如图4a所示,作者研究了含有三个不同取代基(即C2-芳基、C4-甲基、C5-酯基/氰基)噻唑121-171的反应情况,结果显示所有底物均可以选择性地转化为相应噻唑122-172且甲基和芳基在杂芳基环上交换位置,特别是含有富电子芳基的噻唑衍生物121-151还能以良好产率转化为异噻唑123-153,而先前的合成方法往往步骤繁琐、产率较低。另外,含有缺电子芳基的噻唑衍生物161-171也能得到相应异噻唑163-173,只不过三个取代基和N-原子似乎通过前所未有的变换模式改变了它们的原始位置。值得一提的是,双环噻唑(181-191)甚至吡喃(221)和N-Boc-哌啶(231)稠合噻唑也能顺利转化为相应的双环异噻唑(182-192222-232,图4b),而先前的合成方法却很少或者难以合成。通过在饱和环的C6位安装取代基(如:OMe(201)和偕二氟(211)),作者证实了该变换过程是通过C2和N原子以及C3和C4之间的双“1,2-交换”进行的,这不仅改变了杂芳基骨架(噻唑→异噻唑),而且改变了取代基位置(C6→C7)。类似地,其它唑(如:苯并[d]异噻唑(241)、吲唑(251)、吡唑(261271)、异恶唑(281、291))类衍生物也能兼容该变换过程(图4c),并以中等至较好的产率获得相应的苯并噻唑(242)、苯并咪唑(252)、咪唑(262272)和恶唑(282、292)衍生物。

图4. 三取代噻唑、双环噻唑及其它唑类的转变。图片来源:Nature

最后,作者进行了合成应用。具体而言:1)具有抗前列腺癌症特性的天然产物camalexin(301)能以中等产率选择性地转化为相应的C4-异构体(302)或C3-异噻唑衍生物(303,图5a);2)抗糖尿病药物azoramide(311,图5b)和抗炎药物芬克洛酸(321,图5c)可以选择性地变换为噻唑(312322)和异噻唑(313323),而312先前的合成方法需要4步且涉及缩合、多步官能团化;3)治疗溶酶体功能障碍的药物venglustat(331)和VHL 配体1(341)分别以40%和51%的产率得到C3-Ar、C5-烷基取代的异噻唑(332,图5d)和C3、C4-双取代的异噻唑(342,图5e),而332先前的合成方法则需要8步转化;4)治疗痛风药物febuxostat(351)在MeOH和DMT的作用下进行光照时得到了芳基和甲基位置变换的噻唑衍生物352(图5f),而在MeOH为溶剂、BzOH为添加剂的条件下进行反应时得到了骨架重排产物异噻唑353;5)抗炎药物fentiazac(361)在MeOH和BzOH的作用下进行光照时得到了两种噻唑混合物(361362=1:1,图5g);6)抗生素aztreonam(371,图5h)、抗真菌药物abafungin(381,图5j)和抗精神病药物lurasidone(391,图5k)进行光化学变换时分别选择性地得到了噻唑(372)、异噻唑(382)和苯并噻唑(392)衍生物。

图5. 药物分子的后期修饰。图片来源:Nature

总结

亚琛工业大学研究团队利用光化学“转变”分子骨架的策略,以选择性和可预测的方式改变噻唑和异噻唑的结构,并为制备噻唑和异噻唑衍生物提供了一种替代策略。该方法不仅条件温和、官能团耐受性好,而且还能扩展到其它唑类体系(如:苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异恶唑),同时对复杂分子的后期修饰具有不错的效果。该团队提出的这种强大而便捷的光化学方法,可以从更容易获得的结构异构体中制备复杂且难以获取的衍生物。 

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):
Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles
Baptiste Roure, Maialen Alonso, Giovanni Lonardi, Dilara Berna Yildiz, Cornelia S. Buettner, Thiago dos Santos, Yan Xu, Martin Bossart, Volker Derdau, María Méndez, Josep Llaveria, Alessandro Ruffoni, Daniele Leonori
Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08342-8

(本文由吡哆醛供稿)


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