单原子骨架编辑——吲哚/吡咯“变”喹啉/吡啶

学术 2024-11-23 08:11 北京

骨架跃迁（scaffold hopping）是一种常用于药物改造的策略，通过改造活性分子的母核结构来优化其理化性质和药效学性质。杂环替换是骨架跃迁最简单的呈现形式，可以在不改变所连接的官能团和药效团情况下对环状母核进行替换（图1a）。分子骨架编辑反应通过“插入”或“删除”单个原子，可以快速实现杂环之间的转换，这一策略更加符合“绿色化学”和“原子经济学”理念。例如，1881年发现的Ciamician-Dennstedt重排反应是杂芳环骨架单原子编辑的典型代表，其通过卤代环丙烷化和选择性开环来实现卡宾对杂芳环分子的“一碳”插入。机理上，卤离子的离去对环丙烷区域选择性开环是至关重要的（图1b）。因此，现有的C-D反应均依托于设计合成专门的α-卤代卡宾前体，这限制了产物结构多样性以及在复杂分子骨架后修饰中的应用。

东北师范大学毕锡和课题组原创性开发了易分解的邻三氟甲基苯磺酰腙，将其命名为“Triftosylhydrazone”，解决了传统对甲基苯磺酰腙分解温度高、难以应用于低温反应的问题，实现了多种有效的卡宾转移反应，推动了磺酰腙卡宾化学研究（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 1763; Chin. J. Chem. 2024, 42, 2071.）。近年来，课题组利用该试剂实现了卡宾对吲哚、吡咯、吲唑等多种杂芳环的插碳反应（Nat. Chem. 2024, 16, 988; Org. Lett. 2024, 26, 7207; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401359; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202313807）。近日，该团队在卡宾对分子骨架编辑领域再次取得新进展，通过邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体，成功实现了金属卡宾对吲哚/吡咯骨架的“一碳”插入反应，高效制备了一系列3-官能化的喹啉/吡啶衍生物。与先前反应机制不同，该反应经历环丙烷化、选择性开环、氧化芳构化或脱氟-芳构化串联过程，解决了传统Ciamician-Dennstedt反应必须使用α-卤代卡宾的问题（图1c）。

图1. Ciamician-Dennstedt重排反应-研究背景。图片来源：Nat. Commun.

鉴于含氟片段在药物研究中的重要性，作者首先以三氟乙醛衍生的邻三氟甲基苯磺酰腙（TFHZ-Tfs）为卡宾前体，研究了氟烷基卡宾对N-TBS吲哚的“一碳”插入反应。在Tp^Br3Cu(CH₃CN)催化下，通过一锅两步法，反应能够高收率得到3-三氟甲基喹啉产物。该反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性，包括含有吲哚结构的天然产物，氮杂吲哚等（图2a）。然而，位阻效应对反应有所影响。同时，二氟甲基取代的邻三氟甲基苯磺酰腙（DFHZ-Tfs）也展示出较好的反应活性。此外，作者探究了脱氟-氢化反应，进一步丰富了该反应的多样性。如图2b所示，吲哚上的取代基兼容性良好，长链全氟烷基取代的苯磺酰腙也能成功实现转化，以高产率得到α-碳上选择性脱氟产物。令人惊喜的是，利用TFHZ-Tfs在脱氟-氢化的条件下，能够实现完全脱氟，以78%的收率得到喹啉-3-甲醛。这种脱氟甲酰化的反应模式为获得羰基化插入产物提供了新的途径。

图2. 氟烷基磺酰腙对吲哚骨架碳插入反应研究。图片来源：Nat. Commun.

紧接着，作者将重点转向芳基取代的苯磺酰腙。如图3a所示，该策略不仅可以实现芳基腙对吲哚的“一碳”插入，以良好至优异的产率得到喹啉产物，还能够兼容杂芳基苯磺酰腙，烯基、炔基、烷基苯磺酰腙。尤其是引入不饱和键为产物的后续转化提供了新的可能。吲哚骨架上多种取代基的耐受性较好，包括卤素、硝基、氰基等。含吲哚结构的生物活性分子的后修饰进一步展示出该策略的实用性。吡咯向吡啶的成功转化拓宽了该策略的维度。

图3. 官能化磺酰腙对吲哚/吡咯骨架碳插入反应研究。图片来源：Nat. Commun.

重要的是，作者以苯磺酰腙对吲哚的“一碳”插入反应作为关键步骤，成功实现了系列具有生物活性喹啉类衍生物的简便合成，大大提高了合成步骤经济性。

图4. 生物活性分子简化合成。图片来源：Nat. Commun.

为了探究该反应的机理，作者进行了控制实验。首先，标准条件下，3-二氟甲基喹啉29并不能转化为脱氟甲酰化产物，这排除了3-二氟甲基喹啉作为中间体的可能性。其次，反应体系中监测到了关键的中间体1,4-二氢喹啉147和3,4-二氢喹啉148（1:1）（图5a）。同时，氘代实验结果表明，1,4-二氢喹啉中间体的C4-H通过形式上的分子内1,3-氢迁移过程，转移到产物56的醛氢（图5b）。此外，氘代环丙烷150-d向氘代1,4-二氢喹啉151的转化，可能是亚胺-烯胺互变异构的过程，随后进一步转化为3-芳基喹啉产物70-d的过程可能是通过1,4-二氢喹啉的氧化脱氢进行的（图5c）。最后，¹⁸O标记实验证明了产物醛中的氧原子来源于水（图5d）。这些实验结果均为推测反应机理路径提供了依据。

基于此，作者提出了可能的反应路径。首先，吲哚与原位生成的氟烷基卡宾发生[2+1]环加成反应，形成N-TBS保护的环丙烷，进而在TBAF或CsF的作用下脱除硅基保护，同时发生开环过程产生3,4-二氢喹啉阴离子。经过亚胺-烯胺互变异构，该阴离子很容易被质子化得到1,4-二氢喹啉。从该关键中间体出发，当体系中加入强氧化剂DDQ时，通过氧化芳构化过程，可以得到3-三氟甲基喹啉（途径I）；当没有强氧化剂存在时，中间体IV通过碱介导的氟化物消除过程形成偕二氟亚甲基中间体V（途径II）。其中，当R = CF₃时，经历形式上的1,3-氢迁移过程得到脱氟-氢化产物；当R = F时，发生迈克尔加成反应形成中间体VI，然后消除HF生成中间体VII，经历形式上的1,3-氢迁移过程，产生中间体VIII，进一步消除另一分子的HF后，得到喹啉-3-甲醛产物。

图5. 控制实验和机理研究。图片来源：Nat. Commun.

为了进一步深入理解机理过程，作者对环丙烷中间体Int1的开环路径进行了理论计算研究。如图6a所示，氟化物对TBS基团进行亲核进攻，产生两性离子中间体Int3，其释放的能量为开环过程提供了热力学驱动力（图6a）。随后Int3与H₂O发生质子化，得到亚胺中间体Int5，进一步异构化为更加稳定的烯胺Int6。中间体Int6在CsF介导下发生HF消除，生成偕二氟亚甲基中间体Int8（图6a）。其中，F∙∙∙Cs相互作用以及溶剂、CsF和吲哚之间的C-H∙∙∙O和C-H∙∙∙F氢键相互作用降低了能垒，稳定了过渡态TS3，从而促进了HF的消除。随后，偕二氟亚甲基中间体Int-8与H₂O发生迈克尔加成反应。同时，Int10通过消除CsF，形成烯醇中间体Int11。CsF/DMSO协助促进形式上的1,3-氢迁移产生Int12，进而通过消除HF，得到喹啉-3-甲醛产物。总的来说，通过CsF消除形成烯醇中间体是催化循环中的决速步骤。

图6. 理论计算-反应机理研究。图片来源：Nat. Commun.

通过比较脱氟甲酰化过程和脱氟-氢化过程的关键过渡态和中间体，作者进一步分析了CF₃-和C₂F₅-取代卡宾化学选择性的来源（图7）。结果显示，中间体Int8更加倾向与H₂O发生迈克尔加成反应，得到脱氟甲酰化产物。而Natural Population Analysis (NPA)分析表明，三氟甲基的强拉电子能力降低了TS4的能垒，这是Int8-1化学选择性的来源（图7a）。前沿分子轨道分析表明，烯丙基碳阴离子中间体（Int10'和Int10-1'）的稳定性可能受到HOMO轨道和氢键相互作用的影响（图7b）。同时，Int10-1'中存在更多的氢键相互作用。所有这些因素都可以稳定Int10-1'，使Int8-1更容易发生形式上的1,3-氢迁移过程，从而产生脱氟-氢化产物。

图7. 理论计算-氟烷基卡宾的化学选择性。图片来源：Nat. Commun.

最后，作者使用差示扫描量热法（DSC）进行了热稳定性评估，证实了邻三氟甲基苯磺酰腙在操作上的安全性。

小结

毕锡和课题组以官能化的邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体，实现了对吲哚/吡咯的骨架插碳反应，大大扩展了Ciamician-Dennstedt反应的化学空间。这种“一碳”插入反应通过1,4-二氢喹啉中间体的氧化芳构化或脱氟-芳构化过程进行，这不同于经典的Ciamician-Dennstedt反应途径，为单原子骨架编辑打开了新的窗口。

这一研究成果近期发表在Nature Communications，东北师范大学刘兆洪副教授、毕锡和教授和牛津大学Edward A. Anderson教授为论文通讯作者，东北师范大学为论文第一通讯单位。2020级博士生刘少鹏、杨勇和2022级博士生宋清敏为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目(22331004)，英国皇家学会牛顿高级学者基金(NAF\R1\191210)等的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Halogencarbene-free Ciamician-Dennstedt single-atom skeletal editing

Shaopeng Liu, Yong Yang, Qingmin Song, Zhaohong Liu*, Paramasivam Sivaguru, Yifan Zhang, Grahamde Ruiter, Edward A. Anderson*, Xihe Bi*

Nat. Commun., 2024, 15, 9998. DOI: 10.1038/s41467-024-54379-8

导师介绍

毕锡和

https://www.x-mol.com/university/faculty/9495

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