英文原题：Single Amine or Guanidine Modification on Norvancomycin and Vancomycin to Overcome Multidrug-Resistance through Augmented Lipid II Binding and Increased Membrane Activity
通讯作者：管栋梁（中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室）；章金勇（陆军军医大学）；王晓文（中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室）
作者：Xiaolei Bian, Zhifu Chen, Fang Li, Yuanyuan Xie, Yi Li, Youhong Luo, Xiangman Zou, Hui Wang, Jingwen Zhang, Xiaowen Wang*, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*
供稿：管栋梁课题组
抗生素耐药性已被世界卫生组织宣布为全球十大公共卫生威胁之一。其中，2019年全球有127万人直接死于抗生素耐药性细菌感染，495万人的死亡与抗生素耐药性感染有关如果没有有效的策略来控制抗生素耐药性的发展，那么到2050年将会有1000万人因此而死亡。
万古霉素和去甲万古霉素作为糖肽类抗生素的代表性成员，在临床上被用作对付顽固耐药革兰阳性菌感染的“最后一道防线”。它们主要通过与细菌细胞壁肽聚糖前体Lipid II的末端二肽结合，抑制其生物合成而发挥抗菌作用。对万古霉素耐药菌株VISA和VRE等阳性菌主要通过细胞壁增厚和Lipid II末端二肽突变获得对万古霉素的耐药性。而革兰氏阴性菌对糖肽类抗生素天然耐药主要是因为其外膜屏障阻止了具有较大分子量（> 1400 Da）的糖肽类抗生素的外膜有效渗透，使其无法到达周质空间的靶点部位。
中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室的管栋梁课题组主要致力于新型糖肽类抗生素的开发，前期与其他研究团队合作开发了对抗耐药阳性菌感染的候选糖肽类抗生素新药SM-V-61，该候选新药刚刚获批进入临床研究。针对耐药性细菌感染的临床问题，管栋梁课题组和陆军军医大学章金勇课题组组成科研团队，合作开发了一种基于万古霉素和去甲万古霉素的单一氨基/胍基修饰策略，来对抗上述获得性耐药以及固有耐药性问题。
首先研究人员合理设计并合成了一系列带有单个胺或胍官能团的万古霉素类似物，改变了各种连接子和修饰位点，对构效关系（SAR）进行了广泛深入的探究（图1）。体外抗菌活性结果显示许多衍生物的抗菌活性大大增强，达到了万古霉素的4-128倍（表1），且毒性较低。
图1. 氨基/胍基修饰的万古霉素类似物的设计与合成
表1. 优选化合物的体外抗菌活性
最佳化合物 4g 表现出了更好的药代动力学和药效学特征，提示其具有较好的成药性，具有开发成候选新药的潜力。
图2. 优选化合物4g的体内药代和药效评价
作用机制研究揭示了 4g 的新颖作用机制（图3），解释了其有效克服耐药性的内在原因。其中在对抗耐药阳性菌方面，额外胍基化修饰的4g能够增加与细菌细胞膜的相互作用，造成通透性的提高和去极化。除此之外，4g还能够增加与Lipid II模拟肽的结合亲和力，进而增强了对细胞壁生物合成的抑制，造成了Park核苷酸的累积增加。而在对抗阴性菌方面，4g能够造成大肠杆菌外膜和内膜通透性的提高，克服固有耐药性，发挥抗阴性菌活性。
图3. 优选化合物4g作用机制示意图
本项工作中，烟台新药创制山东省实验室的科研助理卞晓磊和陆军军医大学的科研助理陈致富为论文的共同第一作者，中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室的管栋梁研究员、陆军军医大学的章金勇教授、管栋梁课题组博士后王晓文博士为共同通讯作者。同时感谢山东第二医科大学的张静文教授在安全性评价方面给予的大力支持，感谢中国科学院上海药物所的陈菲菲老师、湖南大学的冯欣欣教授对本研究中的部分生物实验的指导和帮助。该研究获得国家自然科学基金、烟台新药创制山东省实验室启动基金、上海市超级博士后基金、国家资助博士后研究人员计划C类的资助。
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Single Amine or Guanidine Modification on Norvancomycin and Vancomycin to Overcome Multidrug-Resistance through Augmented Lipid II Binding and Increased Membrane Activity
Xiaolei Bian, Zhifu Chen, Fang Li, Yuanyuan Xie, Yi Li, Youhong Luo, Xiangman Zou, Hui Wang, Jingwen Zhang, Xiaowen Wang*, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*
J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02196
Published November 6, 2024
© 2024 American Chemical Society
导师介绍
管栋梁
https://www.x-mol.com/university/faculty/383031
（本稿件来自ACS Publications）
