英文原题：Defluorinative Multicomponent Cascade Reaction of Trifluoromethylarenes via Photoexcited Palladium Catalysis
通讯作者：张夏衡 国科大杭州高等研究院
作者：Zhibin Li, Lei Bao, Kaihang Wei, Beibei Zhan, Ping Lu, and Xiaheng Zhang*
研究背景
有机氟化合物是一类重要的功能分子，其结构广泛存在于天然产品、药物、农用化学品和先进材料中。特别是芳香二氟甲基（ArCF2）普遍存在于多种药物分子当中，可作为苯甲酰基团的生物电子等排体，并因其具有高亲脂性、代谢稳定性和理想的电子特性而受到越来越多的关注。鉴于此，发展一种经济实用的、绿色高效的以及普适性广的芳香三氟烷基化合物脱氟官能团化反应具有非常重要的意义。在过去的几十年里，许多工作都是通过脱氧氟化，位点选择性C-H键氟化和氟烷基化来构建这一类有价值的芳香二氟甲基（ArCF2）结构。芳香三氟烷基（ArCF3）化合物作为廉价易得的化学原料，是一类理想的构建芳香二氟烷基官能团的前体。利用其单个C-F键的选择性官能团化来构建芳香二氟甲基（ArCF2）结构，则为现代含氟药物的发展提供重要的研究思路和策略。
本文亮点
本文发展了一种新颖的光催化策略，使用市售的三氟甲基芳烃、廉价易得的共轭二烯和各种胺/1,3-二羰基化合物亲核试剂作为原料，实现了三氟甲基芳烃的脱氟多组分偶联反应，从而成功构建出多种含有二氟甲基官能团片段的分子。该方法反应条件温和，底物范围广（> 100个例子）并且具有良好的官能团相容性（图1）。此外，该研究成果也为复杂天然产物和药物分子的后期修饰提供了一种可行的策略。机理研究实验表明在反应中涉及光激发产生的芳基二氟甲基自由基的过程。
图1. 芳香三氟甲基化合物的脱氟多组分偶联反应
图文解读
作者首先以5-苯基-1,3-二三氟甲基苯、1,3-丁二烯以及N-苯基哌嗪作为模型底物来对反应进行优化。如表1所示，反应以四（三苯基膦）钯作为催化剂，加入了XantPhos以及[(2-OMe)Ph]2PPh作为膦配体，并且筛选出氢氧化锂作为最优的碱，在440纳米的光照下能够以91%的分离收率得到三组分偶联的芳基二氟甲基-烯丙基胺目标产物。
表1. 反应条件优化
随后作者对芳基三氟甲基化合物进行了底物的拓展（图2），为了便于表征，产物芳基二氟甲基-烯丙基胺进行了氢化饱和处理（中括号为氢化产率）。实验结果表明，多种带有供电子或吸电子取代基的三氟甲基芳烃都能以中等至优秀的收率生成目标产物，产率最高能达到95%。另一方面，氮杂环类的三氟甲基芳烃也能给出不错的反应结果，产率为40% - 81%。
图2. 芳基三氟甲基化合物底物拓展
作者进一步对胺类以及1,3-二羰基化合物进行了底物的拓展（图3）。实验结果表明，多种单环、螺环和并环状的烷基胺都能以中等至优秀的收率生成芳基二氟甲基-烯丙基胺，产率最高能达到95%，其中包括多种吗啉、哌啶、哌嗪以及吡咯的衍生物。开链状的烷基胺也能得到较好的反应结果，产率为36% - 86%。芳香胺也能给出中等的反应收率（45% - 62%）。另一方面，作者对几种环状或开链状的1,3-二羰基化合物也进行了尝试，最终以中等到较好的产率得到相应的目标产物。对于共轭二烯结构，作者尝试了异戊二烯以及1-苯基丁二烯，分别以66%和29%的分离收率得到目标产物。
图3. 亲核试剂的底物拓展
随后，作者挑选了几种含有天然分子或药物分子结构片段的芳基三氟甲基作为反应底物（图4），其中包括雌酚酮、半乳糖和阿折地平衍生物，最终以60% - 82%的收率得到目标产物。另一方面，各种天然或药物胺分子，如氟西汀、马普替林、度洛西汀和去甲替林等均以中等至优秀的收率（54% - 96%）得到相应的芳基二氟甲基-烯丙基胺化合物。
图4. 天然产物和药物分子衍生物的后期官能团化
图5. 合成应用
为了进一步拓宽该反应的实用性，作者进行了该方法学的合成应用研究（图5）。首先作者利用标准反应条件进行了连续的脱氟烯丙基胺化反应，最终以41%的收率实现了现今报道较少的芳基单氟甲基片段化合物的合成。同时实验结果也表明除了芳基三氟甲基化合物以外，芳基多氟烷烃也可以实现有效脱氟，得到相应的芳基多氟烷基-烯丙基胺化合物（55%）。该反应也可以扩大到克规模级别。另一方面，当选择具有双亲核位点的胺或1,3-二羰基化合物作为亲核试剂时，可以高效得到双（芳基三氟甲基-烯丙基胺）结构。最后，作者实现了新药奈妥吡坦的高效脱氟反应，将该片段与另一个药物分子倍他司汀通过C4连接子进行了高效拼接。
为了进一步研究反应的机理（图6），作者首先进行了自由基捕获实验，通过GCMS成功监测到芳基二氟甲基-TEMPO络合物分子量信号，同时自由基钟实验也生成了相应的三元环的开环产物，这些结果都表明了反应过程当中芳基二氟甲基自由基的产生。跟踪实验则表明反应过程中产物的E/Z构型比例几乎不随光照时间变化而变化，DFT计算结果表明反应过程中的Z式结构具有较低的活化自由能。
图6. 机理研究
作者提出了可能的反应机理：Pd(0)在光照下成为激发态并与芳基三氟甲基化合物进行单电子转移生成芳基三氟甲基自由基负离子B，随后在锂离子的协助下发生C-F键的断裂产生芳基二氟甲基自由基物种C，该物种一方面可对烯烃进行自由基加成生成烯丙基钯物种E，另一方面也可能与Pd(I)重新结合形成C’，然后发生对烯烃的迁移插入生成E，物种E随后被亲核试剂进攻得到目标产物，而钯则重新进入催化循环。
图7. 可能的反应机理
结论
本文发展了一种新颖的光催化脱氟多组分官能团化策略，作者利用廉价易得的三氟甲基芳烃、共轭二烯和胺/1,3-二羰基化合物作为原料，高效地实现了三氟甲基芳烃的脱氟多组分偶联反应，从而成功构建出多种结构新颖的芳基二氟甲基化合物。该方法具有反应条件温和、反应效率较高、底物适用范围广以及良好的官能团相容性等特点。此外，该研究成果也为复杂天然产物和药物分子的后期修饰提供了一种可行的策略。
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JACS Au 2024, ASAP
Publication Date: November 6, 2024
https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00899
© 2024 The Authors. Published by American Chemical Society
Editor-in-Chief
Christopher W. Jones
Georgia Institute of Technology
JACS Au 是美国化学会于 2020 年推出的一本完全开放获取期刊，是 JACS 的姊妹刊，于 2021 年 1 月出版第一期，其宗旨是发表在整个化学及所有与化学交叉的相关领域快速传播具有高度影响力的前沿研究成果。JACS Au 沿用与JACS 相同的卓越标准进行编辑和出版。
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