【材料】突破微血管制造极限：DNA生物润滑剂助力3D打印新技术

学术 2024-11-27 08:09 北京

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

提起DNA，想必大家并不陌生，DNA作为遗传信息的载体，在生命活动中扮演着核心角色，不仅负责存储和传递遗传信息，还为蛋白质合成和细胞功能调控提供了重要蓝图。但你是否知道，DNA还可以像其他高分子一样制备成水凝胶材料，甚至还可以作为生物润滑剂用于3D打印技术！近日，清华大学刘冬生教授团队和英国思克莱德大学舒文淼教授团队在国际顶尖期刊Angewandte Chemie International Edition 联合发表论文，他们开发了一种新型的细胞嵌入式牺牲打印策略（PRINting Cell Embedded Sacrificial Strategy, PRINCESS），利用DNA生物润滑剂作为牺牲材料，成功打印出直径仅为70微米的内皮化微血管网络，突破了100 微米的极限，这也是迄今为止生物打印方法制备出的最细的内皮化微血管，标志着组织工程领域的一项重要进展。

血管作为人体重要的运输系统，承担着输送氧气、营养物质以及清除代谢废物的关键任务，为维持器官和组织的正常功能提供了基本保障。因此，体外构筑微血管在组织工程、器官修复和药物筛选等领域发挥着重要作用。由于微血管结构的复杂性，体外构筑微血管一直是一个很大的挑战。牺牲模型法是一种有效的体外构筑微血管的策略。该策略中，牺牲材料首先被加工成具有特定形状的细丝，之后将其封装在支撑材料中，最后通过特定的方法将牺牲材料降解移除，就会在支撑材料中留下与牺牲材料形状相同的血管网络。但是，以往的牺牲模型法都是基于先打印支架再接种细胞的方法，该操作过程复杂，无法实现细胞定点打印和密度控制，且细胞在管道内的迁移不可控，影响了细胞的黏附性及完整性，导致实验可重复性较差。目前，制备直径小于100微米的内皮化微血管仍是一大难题。

为了解决上述问题，作者提出一种细胞嵌入式牺牲打印策略，如图1所示。与传统牺牲模型法不同的是，该策略可以通过直接打印活细胞构筑微血管网络。在该方法中，最关键的步骤是牺牲材料在生理条件下的快速降解，牺牲材料必须具备快速且可控的生物降解性。同时，牺牲材料还必须具有足够的润滑性，保证在通过极细的打印喷头时仍能保护细胞不受剪切力的损害。因此，该策略对牺牲材料的选择有极高的要求。

图1. 细胞嵌入式牺牲打印策略（PRINCESS）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

DNA水凝胶可以在生理条件下被酶降解，具备快速且可控的生物降解性。同时，DNA水凝胶优异的剪切变稀性使其可以作为生物润滑剂，保护细胞在打印过程中不受损害。此外，DNA水凝胶还具有自愈合性，能用于打印分枝状结构。因此，DNA水凝胶是一种可以用于PRINCESS策略的理想牺牲材料。如图2所示，作者利用自制的3D打印机和毛细管打印喷头，将DNA水凝胶3D打印成不同的细丝结构，分辨率可达25微米。

图2. DNA生物润滑剂的3D打印。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者将内皮细胞封装于DNA生物润滑剂中，利用PRINCESS策略打印出内皮化的微血管。如图3所示，该方法成功制备了直径为70微米的内皮化微血管。同时，通过将肝细胞封装在支撑材料中，作者也成功制备了微血管化的肝脏组织模型，为后续器官再生、组织修复和药物筛选等应用提供了平台。

图3. 内皮化微血管的制备。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

文章的第一作者是中石化（北京）化工研究院有限公司副研究员、清华大学博士毕业生史杰中和英国思克莱德大学博士生万怡霏。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Printing Cell Embedded Sacrificial Strategy for Microvasculature using Degradable DNA Biolubricant

Jiezhong Shi, Yifei Wan, Haoyang Jia, Gregor Skeldon, Dirk Jan Cornelissen, Katrina Wesencraft, Junxi Wu, Gail McConnell, Quan Chen, Dongsheng Liu, Wenmiao Shu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202417510

研究团队简介

刘冬生教授：教育部长江特聘教授，近年来致力于高分子化学与物理相关研究，包括超分子水凝胶、超分子聚合、两亲自组装等领域，以通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Adv. Mater.等学术刊物上发表SCI论文100余篇。2007年获得国家杰出青年基金，2011年成为英国皇家化学会会士，2013年担任科技部重大基础研究专项首席科学家，2015年成为教育部长江特聘教授，2016年入选中组部领军人才，2019年成为基金委创新研究群体学术带头人，同年入选中国化学会首批会士。目前担任中国化学会高分子委员会秘书长，《高分子学报》、《高等化学学报》以及《European Polymer Journal》杂志副主编。

https://www.x-mol.com/university/faculty/12013

舒文淼教授：英国思克莱德大学生物医学工程系的Hay讲席教授。发表论文超过100篇，总引用量超过8000次（根据谷歌学术）。他率先开发了多项生物打印技术，包括实现世界首例人类胚胎干细胞的生物打印（发表于Biofabrication 2013，获《自然》《自然医学》等报道），世界首例人类诱导多能干细胞（iPSCs）的生物打印（发表于Biofabrication 2015，被BBC新闻报道），与清华大学刘冬生教授合作，首次将DNA水凝胶应用于器官打印（发表于Angewandte Chemie 2015，获《自然》杂志研究亮点栏目收录）。他是国际知名期刊Biofabrication、Bone Research（Nature）、Regenerative Biomaterials及Biomaterials Translational的编委。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：牺牲策略是一种有效的制备血管的方法，而且已经有大量相关的研究工作。但是我们发现，现有的方法大多都没有直接将细胞封装在牺牲材料中进行打印。我们课题组一直致力于生物3D打印材料和技术的开发，也就是说直接将活细胞封装在水凝胶材料中进行3D打印。所以我们就想，能不能也直接把活细胞封装在牺牲材料中打印，这样也比传统方法更有优势，于是就提出了一种细胞嵌入式牺牲打印策略，英文名称是PRINting Cell Embedded Sacrificial Strategy，我们也把它简称为PRINCESS，翻译成中文是公主，我们也打趣说这篇工作就像我们的公主一样，我们花费了很多心思和时间，才最终将该策略实现。

Q：是怎么想到用DNA生物润滑剂作为牺牲材料的？

A：因为在PRINCESS策略中，最重要的就是牺牲材料的选择。我们一直跟清华大学刘冬生教授有合作，我们发现他们课题组开发的DNA水凝胶刚好满足我们所需材料的性质，于是就有了这次合作。在这篇文章中，我们第一次提出DNA水凝胶的润滑性，可以作为生物润滑剂保护细胞在打印过程中不受损害。同时，也是第一次将纯DNA水凝胶用于血管的打印。DNA材料成本很高，但是我们这项技术对DNA材料的用量很少，我们计算发现打印100微米直径、1公里的微血管仅需300mg DNA，成本不到1000美元，这种经济性也为后续临床大规模应用提供了保障。

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