研究背景
异喹啉二酮是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于众多天然产物、药物生物等活性分子和功能材料中。在众多合成烷基化异喹啉-1,3（2H，4H）二酮方法中，通过N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺的直接烷基化/环化串联反应构建多取代杂环被认为是构成此类杂环化合物的有效策略之一。然而，已报到的方法中大多需要使用氧化剂、活化烷基化试剂、过渡金属催化剂或高温下进行，苛刻的反应条件和较低的经济性限制了该策略的应用。近年来，随着配体-金属电荷转移（LMCT）光催化的发展，铜、铁、铈等金属作为光催化剂活化烷烃实现了烷烃等大宗化工原料的高效、高原子经济和高附加值转化。然而，大多数LMCT催化剂很难回收利用，造成金属催化剂的浪费和产物中残留。因此，开发一种可重复使用的LMCT催化剂将有效提升LMCT催化的可持续性和安全性。
研究内容
近日，新疆大学刘晨江教授、张永红教授团队发展了路易斯酸性离子液体（LAIL）LMCT催化体系，在温和条件下实现光催化N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺与烷烃的自由基加成烷基化/环化串联反应，合成了烷基化异喹啉-1,3(2H,4H)二酮衍生物（图1）。
图1：光诱导路易斯酸性离子液体催化N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺与烷烃的自由基串联烷基化/环化反应（来源：Org. Lett.）
条件筛选中，作者通过控制变量分别对反应中的路易斯酸性离子液体种类和用量、氢原子转移试剂、溶剂、反应时间进行了系统的考察后，确定了标准反应条件为：N-甲基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺（0.2 mmol），烷烃（1 mL），LAIL4作为LMCT催化剂，乙醇作为氢原子转移催化剂，2 mL的乙腈/1,2-二氯乙烷（1:1）作为混合溶剂，在12 W紫光下室温反应12小时，以67%的收率得到相应的目标产物。在此条件下，作者首先对N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺底物的芳基范围进行了考察（图式1），给电子取代基和吸电子取代基的都能以中等的收率得到相应的产物。底物的间位或邻位被甲基和溴取代时也有良好的反应性。此外，二甲氧基和三甲氧基取代的底物也可以顺利的生成目标化合物。随后，作者考察了N-保护基的底物范围，结果表明不同类型的直链和支链取代底物都能顺利的得到相应的产物。最后，对苄基和苯基取代底物考察显示也具有良好的耐受性，并以中等收率得到所需产物。
图式1：N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺与烷烃的底物研究（来源：Org. Lett.）
为了进一步证明该光诱导LAILs-LMCT催化转化方案的普遍性，作者研究了烷烃的普适性（图式2）。当使用环戊烷和环辛烷代替环己烷时，反应可以顺利进行，并得到相应的目标产物。此外，环醚化合物四氢呋喃、1,4-二氧六环和三聚甲醛也有较好的兼容性。然而，乙醚、甲苯和四氢吡咯在该体系中活性很低，只检测到痕量的产物或没有产物生成。
图式2：N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺与烷烃的底物范围（来源：Org. Lett.）
为了进一步展示该方案的潜在应用性，作者开展了扩大规模实验（图式3），在改进的反应条件下，以58%的产率获得目标产物。在随后的机理研究实验中（图式3），作者利用不同的自由基捕获剂捕获可能的中间体。当BHT、TEMPO或DPE添加到反应中时，收率出现了明显下降，证明了该反应有可能经历了自由基途径。TEMPO捕获的环己基和乙氧基自由基中间体通过高分辨质谱得到进一步证实。向反应中加入1,4-苯醌时，反应几乎完全被抑制，表明反应中可能涉及超氧阴离子自由基，反应体系中的过氧化氢可能来自超氧阴离子基团。
图式3：扩大规模实验及机理验证实验（来源：Org. Lett.）
“开/关”灯实验表明，可见光辐射在该催化体系中起着关键作用，并表明该反应不属于自由基链式反应。此外，作者为了验证LAIL4的可回收性，进行了回收实验。发现LAIL4可以很容易地通过离心回收，并在反应完成后干燥以进行下一次循环，催化剂至少可以重复使用6次。最后，为了证明反应中过氧化氢的形成，进行了高锰酸钾滴定实验，结果表明反应中形成了过氧化氢（图式4)。作者根据以上实验结果提出了如下反应机理（图式5）：首先，CeIII-LAILs在空气和乙醇存在下被氧化得到EtO-CeIVCln-1络合物和O2-·，该络合物在光照下通过配体-金属电荷转移（LMCT）过程进行均相裂解得到EtO·。随后，EtO·与2a通过氢原子专业（HAT）生成环己基自由基I，该自由基与1a进行自由基加成/环化串联反应得到中间体III。最后，超氧阴离子自由基与中间体III通过HAT生成目标产物3a和过氧化氢。对照实验表明在没有乙醇的情况下以48%的收率获得了3a，因此该反应可能还涉及离子液体自身通过LMCT产生氯自由基启动HAT产生环己基自由基I的另一种反应途径。
图式4：“开关”实验、LAIL4回收实验和高锰酸钾滴定实验（来源：Org. Lett.）
图式5：可能的机理（来源：Org. Lett.）
总结与展望
在国家自然科学基金和新疆维吾尔自治区自然科学基金的资助下，新疆大学刘晨江教授、张永红教授团队发展了通过路易斯酸性离子液体LAIL-LMCT策略实现光催化N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺与烷烃的自由基串联烷基化/环化反应合成烷基化异喹啉-1,3(2H,4H)二酮。该反应具有反应条件温和、原子利用率高、放大合成、操作简单、催化剂可回收等优点。
论文信息
Lewis Acidic Ionic-Liquid-Catalyzed Radical-Cascade Alkylation/Cyclization of N‑Alkyl‑N‑methacryloyl Benzamides with Alkanes via Visible-Light-Induced Ligand-to-Metal Charge Transfer: Access to Alkylated Isoquinoline-1,3(2H,4H)‑diones
Tao Zhang, Xinxin Ren, Jingkun Li, Yanhong Wang, Bin Wang, Ziren Chen, Yu Xia, Shaofeng Wu, Chenjiang Liu*, Yonghong Zhang*
Org. Lett., 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03697
通讯作者简介
张永红，新疆大学教授，博士生导师，新疆大学化学学院有机与天然产物化学研究所党支部书记、副所长，中国化学会高级会员，新疆维吾尔自区化学会副理事长。主要从事绿色催化与合成、生物分子的修饰与标记以及肿瘤诊疗等方面的研究。在Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun., Green Synth. Catal., ACS Appl. Nano Mater., J. Org. Chem.等学术期刊上发表论文40余篇，授权中国发明专利3项。主持国家自然科学基金、新疆维吾尔自治区自然科学基金杰出青年、中国博士后基金香江学者、新疆维吾尔自治区天山英才-青年拔尖人才等项目10余项。获自治区自然科学奖一等奖（排名第三）、香江学者奖、新疆大学优秀研究生指导教师等奖励。兼任自治区中学生“英才计划”导师，《精细化工》青年编委。
刘晨江，工学博士，新疆大学，二级教授，博士生导师，新疆大学实验与设备管理处处长，石油天然气精细化工教育部重点实验室常务副主任，乌鲁木齐绿色催化与合成技术重点实验室主任，省部共建碳基能源资源化学与利用国家重点实验室核心人员。入选国务院特贴专家、自治区天山英才首批科技创新领军人才、“万人计划”后备人选、自治区青年科技创新人才培养工程，作为团队负责人获自治区天山创新团队计划支持。获2007年全国宝钢教育基金优秀教师荣誉称号、2020年度新疆维吾尔自治区自然科学奖一等奖（排名第一）、2022年度新疆维吾尔自治区科技进步奖一等奖（排名第五）、2010年度乌鲁木齐市科技进步一等奖（排名第一）等奖励10余项。兼任教育部高等学校化学类专业教学指导委员会委员，中国化学会化学教育学科委员会委员，中国化学会公共安全化学专业委员会委员，中国化学会有机化学学科西部有机化学论坛专家委员会委员、中国化学会高级会员，中国化工学会精细化工专业委员会常务委员，中国化工学会微波能化工应用专业委员会委员，新疆维吾尔自治区科协常委，新疆维吾尔自治区专家顾问团专家顾问，新疆维吾尔自治区高等学校科研管理研究会理事长，新疆化学会副理事长，新疆节能减排专家委员会学术委员会副主任委员，新疆分析测试协会常务理事，新疆石油化工产业技术联盟副秘书长等，以及Green Synthesis and Catalysis、《大学化学》、《精细化工》等7个期刊编委。
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