2024 年 AACR 年会上，NEW DRUGS ON THE HORIZON系列报告特别披露了 12 种创新肿瘤药物，涵盖小分子和大分子。与往年一样，这系列特别会议让参会者首次了解到正在进入或在临床中取得进展的新型癌症治疗方法的分子结构和初步临床数据。
这12种化合物中——包括几种高选择性抑制剂、两种分子胶、一种双功能降解剂、一种放射性药物、一种双功能抗体和一种 ADC。
特别指出，首次披露的 RMC-6326，一种在临床上表现出显著活性的泛 RAS 异构体抑制剂，其设计和机制比较特殊，与近期发表在Nature上的RMC-7977机制类似，后续可能会跟进分享。
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ABBV-303（艾伯维，双抗c-Met，NKG2D）：一种基于 Dragonfly Therapeutics 的TriNKET® 技术的 c-Met 靶向多特异性 NK 细胞接合抗体，包含三个功能臂：c-Met 结合 scFv、结合 NKG2D 的 Fab 臂和结合 NK 细胞上的 CD16a 并连接其他两个结合部分的异二聚 IgG1 Fc。ABBV-303 的 I 期试验将于 2024 年上半年开始，作为单一疗法，以及与艾伯维的抗 PD-1 检查点抑制剂 budigalimab（ NCT06158958）联合用于实体瘤患者。BMS-986365 (CC-94676)（BMS，靶向AR 的PROTAC降解剂）：一种异双功能降解剂，可诱导 cereblon (CRBN) E3 连接酶依赖性泛素化和雄激素受体 (AR) 降解，以及多种临床相关的 AR 突变体。BMS-986365 已进入转移性去势抵抗性前列腺癌患者（ NCT04428788）的 I 期临床试验。RMC-9805（Revolution Medicines，KRAS G12D 共价抑制剂）：一种同类首创的可口服的、中枢神经系统渗透性 KRAS G12D(ON) 共价抑制剂，使用氮丙啶弹头与致癌天冬氨酸突变共价结合。RMC-9805 在细胞内伴侣环丝氨酸 A (CypA) 和 KRAS G12D 的“ON”状态之间形成三重复合物，阻断其通过 MAPK 通路发出信号的能力。RMC-9805 目前正在对患有 KRAS G12D 突变型实体瘤的成年人进行 I 期临床试验（ NCT06040541）。ORIC-944（Mirati Therapeutics/ORIC Pharmaceuticals，PRC2抑制剂）：一种可口服的第二代 PRC2（多梳抑制复合物 2）抑制剂，可选择性结合变构 EED（胚胎外胚层发育）亚基，并表现出潜在的同类最佳特性。值得注意的是，初步数据显示 ORIC-944 可能能够将难治性 AR 非依赖性前列腺肿瘤“重新编程”为先前的 AR 依赖性状态。ORIC-944 正在转移性前列腺癌患者中进行 Ph. Ib 试验评估（ NCT05413421）。ARV-393（Arvinas；靶向BCL6的PROTAC蛋白降解剂）：一种可口服的 PROTAC，可通过 CRBN 介导的泛素化和蛋白酶体降解降解 BCL6。体外和体内观察到的快速和持续的 BCL6 降解。预计将推动ARV-393 在 2024 年上半年进入临床，并完成 IND 支持研究。AZD8421 （阿斯利康，CDK2 抑制剂）：一种高选择性 CDK2 抑制剂，有可能解决对标准治疗 CDK4/6 抑制剂的耐药性。与其他 CDK2 抑制剂相比，AZD8421 具有更好的治疗指数和联合潜力。一项针对 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者和转移性高级别浆液性卵巢癌患者的 AZD8421 单独，和与靶向抗癌药物联合使用的 I/IIa 期试验已启动（ NCT06188520）。BBO-8520（BridgeBio Pharma 等机构，KRAS G12C抑制剂）：一种同类首创的可口服的KRAS G12C共价抑制剂，可抑制 GTP 结合（ON）和 GDP 结合（OFF）状态的 KRAS G12C 构象。这种靶向 KRAS（ON）状态的能力使 BBO-8520 在体外和体内试验中均比竞争对手具有显著优势，包括在小鼠异种移植研究中推动肿瘤深度消退。BBO-8520 已进入 I 期临床试验，以评估其作为单一药物以及与 pembrolizumab 联合治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性和 PK（ NCT06343402）。M3554 （Merck/EMD Serono/Inter-Lab Ltd.等，anti-GD2 ADC）：一种基于人源化 ch14.18 靶向 GD2 的anti-GD2 ADC，该抗体携带拓扑异构酶 I 抑制剂 (TOP1i) 依沙替康作为有效载荷，通过可裂解的 β-葡糖醛酸连接体连接。M3554 在体内表现出抗肿瘤活性，在 CHP134 异种移植模型和患者来源的异种移植模型中肿瘤消退。此外，M3554 在大鼠和猴子中表现出良好的 PK 和良好的安全性。Actinium-225-PSMA-Trillium(BAY3563254)（拜耳/Ratio Therapeutics，PSMA）：一种新型前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 靶向放射性配体，由用于特定肿瘤靶向的高亲和力 PSMA 抑制剂、旨在延长血浆停留时间并通过改善肿瘤摄取同时减少唾液腺摄取来增加治疗指数的白蛋白结合结构域和用于与锕-225 进行强力放射性标记的“macropa”螯合剂组成。BAY 3563254 已进入 I 期试验，以评估其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌 (NCT06217822 )患者中的抗肿瘤活性。NST-628（Nested Therapeutics/纪念斯隆凯特琳癌症中心,pan-RAF-MEK 分子胶）：一种可口服的脑渗透性的 (pan-RAF)-MEK 分子胶，通过诱导稳定的 RAF-MEK 复合物来防止 RAF 异二聚体的形成和随后的 MAPK 信号传导。NST-628 表现出同类最佳的类药物特性，并已进入 I 期临床试验，以评估其对已用尽标准治疗方案的 MAPK 通路突变/依赖性晚期实体瘤成年患者的初步疗效（ NCT06326411）。VVD-214 (RO7589831)（Vividion Therapeutics/Roche，WRN抑制剂）：一种口服、共价、变构 WRN 解旋酶抑制剂，利用 Vividion 的化学蛋白质组学平台发现，以核苷酸协同的方式与 WRN 的 Cys727 结合。VVD-214 在结直肠癌细胞系和患者来源的异种移植模型中提供了强大的肿瘤消退，已完成 IND 支持研究，并且正在与 Roche 合作，在微卫星不稳定性高癌症患者中进行 I期临床试验评估（ NCT06004245）。PF-07220060（辉瑞，CDK4 抑制剂）：一种可口服的氨基嘧啶类选择性 CDK4 抑制剂，与 CDK6 相比，选择性高出约 30 倍，与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 相比，临床前血液学毒性降低。PF-07220060 目前正在进行 III 期临床试验（ NCT06105632），与氟维司群联合用于 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌患者。RMC-6236（Revolution Medicines，RAS与CypA分子胶，特别介绍）：一种可口服的三复合分子胶，可诱导细胞内分子伴侣环丝氨酸蛋白酶 A (CypA) 与多种 RAS(ON) 亚型突变体之间形成复合物，从而抑制其活性。RMC-6236 对由 G12C/D/V/A/S 以及 NRAS G13X 和 Q61X 突变驱动的细胞系有效。临床数据显示，该药物对这些特定突变驱动的肿瘤具有显著的活性。进展最快的临床试验是RMC-6236 与标准治疗相结合的I/II 期（ NCT06162221 ）研究。感谢点赞，及转发分享的朋友。
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