今天介绍Degrader-antibody conjugates，分享的文献来源于: Chem. Soc. Rev., 2022, 51, 3886，作者Peter S. Dragovich，Genentech Senior Fellow。研究兴趣包括免疫学和肿瘤治疗领域，以及可用于创建新的抗体-药物偶联物的新型有效载荷和linker。
1. PROTAC 和 ADCs 一般结构
2. ADCs作用机制和偶联策略
3. 抗体-降解剂偶联物设计的一般考虑
偶联物必须要内化进入细胞，从而让降解剂发挥作用；
降解剂一般效力要弱于细胞毒性payload，所以需要高载药量（DAR一般大于4），这种高载药量势必也会引起聚集的问题，并对药物的代谢动力学产生负面影响。
一些降解剂没有可供偶联的氨基或者其他基团，而额外添加的linker势必会影响降解剂的效果。不管是断裂还是不断裂的linker，其实都会遇到这个问题。
此外降解剂在溶酶体环境中是否稳定？能否有效逃逸？有无bystander effects？这些都是需要考虑的问题。
4. 案例：Antibody plus BRD4-targeting degrader
a. 酯键连接
b. 酶切+自牺牲linker
能够引入化学接头基团的位置参考（蓝色球的位置）：
5. 其他案例
a. antibody plus ER 降解剂 （羟基通过酚醚、酯键、磷酸酯键偶联）
b. antibody plus TGFbR2 降解剂 (non-cleavable linker)
c. antibody plus BRM 降解剂 ( 二硫键linker)
6. 总结与思考
a. 如何匹配antibody的靶点和降解剂的靶点？
b. PROTAC必须溶酶体稳定，并且能逃逸。
c. DAR＞ 4是否一定需要？又会产生哪些影响？
