JMC | 王少萌团队 | 另一个CBP/p300口服PROTAC分子CBPD-409治疗前列腺癌
文摘
2024-04-01 16:38
荷兰
论文题目：Discovery of CBPD-409 as a Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious CBP/p300 PROTAC Degrader for the Treatment of Advanced Prostate Cancer通讯作者：美国密西根大学药学院药物化学系的王少萌教授前不久，该课题组便报道过CBP/p300的PROTAC CBPD-268，本文是另一个分子CBPD-409。背景知识介绍请阅读此推文。本文相较之前的CBP/p300的PROTAC设计过程没有特别显著差别，其中抑制剂部分依旧选择GNE-049，且连接位点不变，只不过CRBN配体选择有所不同。Meta位取代和Ortho位取代均能产生活性较好的化合物。作者希望开发可口服的PROTAC，因此将活性好的化合物检测了口服血浆暴露：优化链区域以提高口服利用度。前期研究发现减少氢键供体数目、极性表面积和构象灵活性可提高生物利用度，上一系列分子的linker为柔性链且linker中含有NH部分。此系列linker换为刚性环。对其血浆暴露检测发现，在给药剂量一致情况下，此系列化合物血浆暴露明显提高。从物化性质来看，化合物的tPSA一致，24的pKa最小，进一步表明linker的胺碱性越小可能口服利用越好。该课题组前期研究中以及目前处于临床阶段的PROTAC分子ARV-110和ARV-471分子中均存在哌嗪基团。作者于是将该部分放入linker中。28的利用度远差于25，物化性质表明28的tPSA小于25，因此此处的口服血浆暴露降低不能用tPSA减少进行解释。25(CBPD-409)是这一系列化合物中活性最好且血浆暴露较好的分子，因此对其进行一系列评价。二、评价CBPD-409的鼠PK性质和Caco-2透膜性血浆清除率低，表观分布容积中等，半衰期适中，且口服生物利用度高(50%)。透膜性较好，即使分子量为863，且排出率低。透膜性较好与口服生物利用度高一致。细胞选择：VCaP前列腺癌细胞系存在AR基因扩增，LNCaP细胞系存在AR T878A突变，22Rv1细胞系存在ARv7变体高水平表达。三个细胞系代表了现在主要的耐药机制。进一步评价对细胞生长的抑制发现：相较其他化合物，CBPD-409活性最好。结果表明可降低p300水平79%，降低CBP水平50%。除此之外的6704个蛋白质水平均为降低。包括BRD1-4及BRD7-9(因为GNE-049是CBP/p300溴结构域抑制剂)。抑制CBP/p300不仅仅抑制AR信号，同样减少转录因子c-Myc的表达。作者使用qRT-PCR技术在三个细胞系中检测AR、KLK3(编码前列腺特异性抗原)及c-Myc的水平。结论：CBPD-409可有效抑制AR信号通路及c-Myc的表达。PD方面，VCaP异种移植瘤小鼠模型中评价后发现：1mpk(mg/kg)和3mpk的给药均可以介导肿瘤组织中蛋白质降解。PK方面，CBPD-409在肿瘤组织暴露少于血浆，且24小时后两个剂量在肿瘤中均检测不到。VCaP异种移植瘤小鼠模型，CBPD-409以每天0.3和1 mg/kg，每周5天，连续5周灌胃，分别抑制肿瘤生长73%和87%。每隔一天(1、3、5天)灌胃给药1 mg/kg的CBPD-409也能有效抑制肿瘤生长71%。在此过程中小鼠体重无明显变化。化合物效果好于阳性药物组。
本文与之前的文章所做工作相似，区别在于分子的设计方面。如需参阅原文请点击阅读原文。
