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铁死亡是一种受严格调控的细胞死亡形式，其特征在于不受控制的脂质过氧化。
铁死亡在癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等疾病的研究中具有重要意义，为治疗耐药的癌细胞提供了新的策略，并在控制感染相关疾病和无菌炎症方面也有潜力。此外，铁死亡在组织稳态和发育中也发挥着关键作用。
自2012年首次提出这一术语以来，铁死亡引起了广泛关注。近年来，在阐明铁死亡诱导和防御的详细分子机制方面取得了显著进展。
今天小编要为大家介绍的是，2024年2月29日，发表在Nature Cell Biology（IF：21.3）期刊上的一篇题为A guideline on the molecular ecosystem regulating ferroptosis 《调控铁死亡的分子生态系统指南》的综述。
这篇综述详细讨论了引发铁死亡的核心机制，包括活性氧（ROS）的产生、脂质的氧化和抗氧化系统的调控。此外，综述还讨论了铁死亡在疾病中的作用，如癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤，并对其作为治疗靶点的潜力进行了评估。同时，也讨论了在临床应用中可能出现的问题和挑战，如特异性和选择性、药物递送、生物标志物的识别和副作用等。
（一）铁死亡的核心机制
铁死亡启动过程涉及三个基本要素，即活性氧（ROS）、可氧化脂质以及脂质过氧化。
（1）活性氧
铁死亡诱导的第一个关键要素是存在不同来源ROS的刺激。
❶线粒体
线粒体是ROS的主要来源，特别是在氧化磷酸化过程中产生的超氧阴离子。
超氧化物歧化酶（SOD）在线粒体内将超氧化物转化为其他类型的ROS（包括过氧化氢）。
线粒体质量由线粒体自噬调节，这对铁死亡具有双重作用。尽管线粒体裂变促进细胞凋亡，而线粒体融合可以增加细胞对铁死亡的敏感性。
此外，线粒体能量应激通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）介导的乙酰辅酶A羧化酶α的磷酸化抑制铁死亡，但激活的AMPK也可以通过靶向BECN1或调节嘌呤核苷酸体的组装来促进铁死亡。
❷NADPH氧化酶
NADPH氧化酶（NOX）过表达会增加ROS水平，增强细胞对铁死亡的敏感性。在铁死亡过程中，NOX的活性受到多种因素的调控，其中包括肿瘤蛋白p53（TP53）和乙醛脱氢酶1家族成员B1（ALDH1B1）。
❸酶反应
ROS可以是酶反应的副产物。如细胞色素P450氧化还原酶（POR），一种黄素蛋白，通过生成超氧自由基诱导脂质过氧化和铁死亡。
❹芬顿反应
该反应主要涉及过氧化氢与过渡金属（通常是Fe2+），导致产生高活性的羟基自由基（HO•）。
（2）易氧化的脂质
铁死亡的另一个关键因素是存在易氧化的多不饱和脂质。在铁质死亡过程中，细胞膜是氧化损伤的主要目标，受到促进脂质合成的过程和代谢途径的影响。
（3）脂质过氧化作用
铁死亡过程中，花生四烯酸脂加氧酶（ALOX）、环氧合酶（PTGS）和细胞色素P450酶等酶在催化脂质过氧化反应中扮演了关键角色。
脂质过氧化过程中会产生氢过氧化物，这些物质能引发链式反应，经历裂解反应，通常由铁等过渡金属催化，产生高活性的脂质自由基。
这些自由基与邻近脂质发生反应，放大脂质过氧化，然后形成亲电性、氧化性截断的磷脂变体，与蛋白质中的氨基酸残基反应，诱导蛋白质脂氧化。这一系列反应会破坏细胞膜，改变膜张力，影响膜修复，最终导致铁死亡质膜透化。
研究还发现，内质网是可能导致其他细胞器随后的氧化膜损伤的初始部位。
（二）铁死亡中的抗氧化系统
（1）酶抗氧化剂
抵抗铁死亡的核心抗氧化防御酶是GPX4，它可以将生物膜中的脂质氢过氧化物还原为醇。
■ GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，是GPX4的辅助因子。半胱氨酸是GSH合成的重要前体，可以限制GSH的产生，并来源于甲硫氨酸代谢。更重要的是，细胞通过胱氨酸-谷氨酸逆向转运系统（x c- system）从细胞外摄取胱氨酸，该系统由SLC7A11和SLC3A2亚基组成，摄取的胱氨酸随后被还原为半胱氨酸。
■ 凋亡诱导因子线粒体相关2（AIFM2；也称为FSP1）在GPX4缺陷的细胞中从线粒体转移到细胞膜，降低辅酶Q10（COQ10）并抑制铁死亡。此外，AIFM2参与膜修复和典型维生素K循环，增强了其抗铁质死亡效果。AIFM2的活性依赖于相分离，可通过化合物icFSP1促进的N末端肉豆蔻酰化启动。
■二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是一种线粒体酶。研究显示，DHODH的活性对表达低水平GPX4的癌细胞对铁死亡易感性的影响可能是因为DHODH利用COQ10作为电子受体。抑制DHODH活性可降低细胞内COQ10水平，增加细胞对脂质过氧化和铁死亡的敏感性。
研究发现除了GPX4、AIFM2和DHODH，还有其他几种抗氧化酶在抑制铁质死亡中发挥作用，如：SOD、GSTZ1、、MGST1、TXNRD1、TXNDC12、PLA2G6、PRDX、TXNDC12等。
（2）非酶抗氧化剂
铁死亡过程中的非酶抗氧化剂包括维生素E、维生素K、谷胱甘肽、辅酶Q10和NADPH1。它们与酶抗氧化剂协同作用，预防或减轻氧化应激。然而，当它们处于氧化状态时，可能加剧氧化应激和铁死亡风险，因此，动态监测氧化还原反应至关重要。
（3）金属螯合剂
金属离子如铁和铜离子参与芬顿或哈伯-韦斯反应，产生高活性的羟基自由基。金属结合蛋白，如转铁蛋白和铁蛋白，可以隔离游离铁以防止这些破坏性反应。
此外，金属结合蛋白也参与控制金属离子的可用性，从而减少其对氧化损伤和铁死亡的贡献。
（三）转录调节因子
（1）NFE2L2
在细胞核内，NFE2L2 与靶基因启动子区域中的特定 DNA 序列结合，这些序列被称为抗氧化反应元件或亲电子反应元件。这种结合激活了一组涉及 GPX4 依赖性和非依赖性途径的基因转录，从而抑制铁死亡。
（2）TP53
在调节铁死亡易感性的过程中，TP53起到了双重作用。它通过抑制SLC7A11表达，从而在某些癌细胞中增强了铁死亡敏感性。另一方面，TP53介导的维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1样1（VKORC1L1）下调，通过维生素K代谢也增加了癌细胞的铁死亡敏感性。
此外，TP53还能通过诱导亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）的表达来正向调节铁死亡。然而，在某些条件下，TP53也能抑制铁死亡。
（3）ATF4
当内质网应激发生时，ATF4的激活会上调抗铁死亡基因，如HSPA5和SLC7A11。这一机制有助于防止癌细胞发生铁死亡和线粒体心肌病。
（4）其他重要的转录因子，包括缺氧诱导因子1亚基α(HIF1A)、NF-κB、Yes1相关转录调控因子(YAP1)、WW域包含转录调控因子1(WWTR；也称为TAZ)和甾醇调节元素结合转录因子1(SREBF1；也称为SREBP1)，也在通过多个目标基因的调控铁死亡反应。
（四）膜修复系统
Ca 2+是膜修复反应的关键启动因子。。当质膜受到损伤时，Ca 2+会从外部环境进入细胞质，并诱导下游的修复过程，如运输所需的溶酶体分类复合体(ESCRT-III)和分泌。这些过程有助于增强细胞对铁死亡的抵抗力。
有效的膜修复对细胞功能至关重要，其破坏可能是不可逆转的。然而，来自不同细胞器的Ca 2+信号在调控铁死亡敏感性方面具有双重作用，突显了及时监测胞内Ca 2+信号的重要性。
（五）疾病治疗方面的机遇和挑战
（1）机遇
临床前研究表明，针对铁死亡的靶向治疗对各种疾病具有广泛的意义，特别是癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等。
■ 癌细胞经常经历代谢变化，破坏氧化还原平衡，增加它们对抗氧化剂的依赖，使它们容易受到铁铁死亡的诱导。尽管偶尔会出现耐药机制，但针对铁死亡的靶向治疗为克服治疗限制提供了一种潜在的有效方法。此外，在某些实体癌症中，KRAS和TP53等基因的特定突变与对铁死亡的敏感性相关，这为精准医疗策略提供了潜在的方向。
■神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症）涉及大脑中的神经元破坏和蛋白质聚集。氧化应激在这种变性中起着关键作用，导致脂质过氧化与铁死亡。针对铁死亡抑制的治疗旨在减少氧化损伤并增强神经元存活。此外，调节铁死亡途径亦可能有助于减轻如脂质过氧化物和活性醛等有害副产物的积累，从而可能为减缓神经退行性变。
■I/R事件被证实能够触发氧化应激和细胞死亡，使得铁死亡靶向治疗有望在中风、心肌梗塞以及肾和肝损伤等疾病中减轻氧化损伤并保护组织功能。此外，抑制铁死亡与坏死性凋亡的组合已在研究中展现出显著的效果。
（2）挑战
❶特异性和选择性
需要具有较高的特异性和选择性，以尽量减少脱靶效应和潜在的毒性。
此外，通过抗氧化机制抑制铁死亡可能会对其他非铁死亡途径（如细胞凋亡和坏死性凋亡）产生影响。
❷药物输送
靶向给药系统的开发对于提高治疗效果和减少全身副作用至关重要。最近的研究表明，有望利用纳米颗粒（包括脂质体、胶束和聚合物基载体）来攻克这些挑战。
❸生物标志物鉴定
基于血液的生物标志物在临床应用上具有强大的转化潜力，特别是像高迁移率族蛋白1、ATP、SQSTM1和decorin等危险信号，它们可以在铁死亡过程中指示质膜破裂。Decorin因其能够精准区分铁死亡与其他细胞死亡类型的能力而备受关注，特别是在疾病发生的早期阶段。
此外，基于液相色谱-质谱法的氧化还原脂质组学技术，已成为我们表征体内铁死亡生物标志物的重要工具。
❹副作用
目前，广泛应用的铁死亡激活剂缺乏细胞或组织选择性，可能导致各种免疫细胞类型的细胞意外死亡，因此，需要有策略选择性地靶向肿瘤细胞，同时保持免疫细胞的完整性和抗癌免疫反应。
铁死亡治疗也可导致不良反应，如早发性恶病质、干细胞死亡、骨髓损伤、造血功能中断和炎症驱动的肿瘤发生。
❺临床转化
尽管一些FDA批准的药物如索拉非尼、柳氮磺吡啶、青蒿素和扎西他滨在铁蛋白诱导的前临床研究中显示出潜力，但它们的效果可能与不良的的脱靶效应有关。因此，为患者筛选出安全有效的药物至关重要。
（六）未来展望
虽然铁死亡最初定义为铁依赖的调节性坏死伴随脂质过氧化，但现有研究认为这一定义是不完整的。铁诱导的氧化应激仍然是一个突出的触发因素，但其他与铁无关的刺激或应激无疑与铁死亡相关。考虑到铁死亡的核心下游特征是不受控制的脂质过氧化对细胞膜的结构损伤，因此“脂毒性”一词也可能反映了其核心机制。
铁死亡的分子机制已经扩展到最初的GPX4调控途径之外。这篇综述探讨了促铁死亡机制和抗铁死亡机制之间的相互作用，然而，关于这些途径何时、何地以及如何激活的问题仍然存在。
许多与铁死亡相关的调控分子也参与其他类型的细胞死亡，强调了细胞间串扰的复杂性。解开这些机制需要精心设计的实验、严格的控制和特定生物标志物的验证。
了解生理和病理应激因素如何在实际环境中影响铁死亡仍然是一个挑战。此外，导致铁死亡和非铁死亡细胞死亡的应激途径之间的复杂联系需要进一步阐明。
尽管存在偶尔的研究局限性和相互冲突的假设，铁死亡研究的未来前景仍然是十分乐观的。
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