Cell | 磷脂的多不饱和脂肪酰基尾诱发铁死亡
铁死亡是很重要的细胞死亡方式，跟各种疾病有关。已有研究报道线粒体电子传递链（Mitochondrial electron transport chain，ETC）上的复合体I产生的ROS诱发线粒体内的脂质过氧化，从而导致铁死亡。定位于线粒体的自由基诱捕脂质过氧化及铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可降低由半胱氨酸缺乏或系统xc-抑制剂引起的铁死亡。由此可见，线粒体在铁死亡对半胱氨酸饥饿的响应过程中扮演着重要角色，但是线粒体中铁死亡被诱发的机制尚未被阐明。哥伦比亚大学的Brent R. Stockwell教授团队于2月15日在《Cell》上发表了题为Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferreptosis的研究论文，表明线粒体脂质与铁死亡的关系。
磷脂（Phospholipid, PL)是细胞膜的基础构件，磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine，PC）是哺乳动物细胞膜上最为丰富的磷脂类型。对大多数PLs来说，其甘油骨架的sn1位点经常具有一条饱和脂肪酰基（Saturated fatty acyl ，SFA）尾，而甘油骨架的sn2位点则具备更大程度的多样性，可以连接一条SFA，即单不饱和脂肪酰基（MUFA）尾，也可以连接一条多不饱和脂肪酰基（PUFA）尾。sn1和sn2两个位点均被PUFA尾修饰的PLs（PL-PUFA2s）并不是常见的脂质类型，对其功能也知之甚少。具有PUFA尾的PLs在其双烯丙基碳上容易发生过氧化，尤其是具有含多个双键的长链ω-6和ω-3型PUFAs的PLs对铁死亡具有促进作用，而这些长链PUFAs都需要通过食物摄取，哺乳动物细胞自身无法合成。
作者用不同类型的脂肪酸或磷脂对多种肿瘤细胞进行处理之后，观察到二乙酰基多不饱和脂肪酰基磷脂酰胆碱（PC-PUFA2s）的显著积累，诱发了强烈的铁死亡现象。MUFA则选择性的减少PC-PUFA2s的合成，释放游离的PUFAs。PC-PUFA2s特异地与线粒体ETC相互作用，促进复合体I生成大量ROS，进一步诱导内质网中大规模的脂质过氧化。当PC-PUFA2s和线粒体靶向抗氧化剂mitoquinone（MitoQ）共同处理细胞时，前者的铁死亡诱导效应被完全阻断。这些发现揭示了PC-PUFA2s在多种生理环境下对线粒体稳态和铁死亡的调控机制，同时也解释了线粒体如何促进铁死亡、游离PUFAs如何调控铁死亡、为什么MUFAs会抑制铁死亡等重要机制。在未来，PC-PUFA2s或许可以作为调控铁死亡诊断和治疗的新靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.030
