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免疫代谢在免疫和炎症的调节中至关重要；然而，预防异常激活诱导的免疫病理学的机制在很大程度上仍不清楚。
2025年1月6日，海军军医大学免疫与炎症国家重点实验室王品、曹雪涛、于益芝共同通讯在Cell Research 上在线发表题为“Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses”的研究论文。研究报道了糖酵解分支途径中的乙二醛酶II（GLO2）在先天免疫激活期间通过tristetraprolin (TTP)介导的mRNA衰变被NF-κB信号传导特异性下调。
结果，其底物S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）在胞质溶胶中积累，直接诱导蛋白质的D-乳酰赖氨酸修饰。附近的半胱氨酸残基极大地促进了SLG的这种非酶促乳酸化，因为它最初与SLG反应形成可逆的S-乳酰化巯基中间体，然后乳酰基部分SN转移到近端赖氨酸。乳酸组分析确定了2255个乳酸化位点，主要在活化巨噬细胞的胞质蛋白中，整体蛋白质结构分析表明，靠近半胱氨酸残基决定了赖氨酸对SLG介导的D-乳酸化的敏感性。此外，乳酰化优先富集在参与免疫激活和炎症途径的蛋白质中，而RelA赖氨酸310（K310）处的D-乳酰化减弱炎症信号传导和NF-κB转录活性以恢复免疫稳态。因此，TTP结合位点突变或体内GLO2的过表达会阻断先天免疫细胞中的这种反馈乳酸化并促进炎症，而GLO2的遗传缺陷或药理学抑制会限制免疫激活并在体外和体内减弱炎症免疫病理学。重要的是，GLO2/SLG/D-乳酰化调节轴的失调与人类炎症表型密切相关。总体而言，研究结果揭示了SLG诱导的非酶D-乳酸化的免疫代谢反馈回路，并暗示GLO2是对抗临床炎症性疾病的有前途的靶点。
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适当的免疫反应对于识别和消除由无菌和微生物损伤引起的危险至关重要。然而，必须严格控制由免疫反应引发的“炎症之火”，以防止其蔓延并造成不可逆转的损害。因此，在正常情况下，急性炎症总是短暂产生和自限性的，以恢复内环境稳态。相反，无节制的炎症可导致脓毒症、自身免疫和退行性疾病的发生。尽管在转录、表观遗传学、RNA降解和蛋白质修饰水平上揭示了细胞内自限机制，目前仍然缺乏对免疫代谢在此过程中的作用的充分理解。乙二醛酶系统是哺乳动物中的一种酶促网络，可解毒反应性代谢物。然而，对乙二醛酶系统，特别是乙二醛酶II（GLO2）及其底物S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）对免疫激活和炎症调节的影响了解有限。越来越多的证据表明，在免疫细胞中积累的代谢物或中间体可以通过直接与细胞内蛋白质相互作用或修饰细胞内蛋白质来调节免疫反应，这些蛋白质被称为非经典（“兼职”）功能。到目前为止，一直关注线粒体中的中间体，特别是Krebs循环代谢物。事实上，衣康酸和富马酸盐最近在多种情况下成为炎症和免疫的重要调节因子。衣康酸和富马酸从线粒体移出后可以直接修饰它们的靶蛋白。然而，在很大程度上尚不清楚胞质溶胶中是否有任何其他代谢物或代谢中间体可以与原位免疫介质反应，从而调节炎症信号传导和免疫激活。乳酰化（lacK）修饰首先在组蛋白赖氨酸残基上被发现为巨噬细胞中的L-乳酰化，以调节激活过程中的基因表达，最近对非组蛋白上的乳酰化进行了功能表征。已经表明，同源重组蛋白MRE11赖氨酸673位点的乳酰化在调节其DNA结合能力和随后的DNA末端切除方面发挥关键作用。在癌细胞中，DNA结合结构域中p53的乳酰化阻碍了p53的液-液相分离、DNA结合和转录激活。成肌细胞中的缺氧诱导线粒体酶PDHA1和CPT2的乳酰化，以减弱其活性并抑制氧化磷酸化。在这些研究中，L-乳酸化被认为是由L-乳酸通过酶依赖性方式诱导的，并且已经鉴定出几种乳酰转移酶。在这里，研究揭示了SLG在活化的先天免疫细胞中诱导的独特D-乳酸化过程。这种非酶反应的特征是附近半胱氨酸残基的初始乳酰化，然后乳酰基团SN转移到近端赖氨酸。SLG积累是由于炎症中通过NF-κB依赖性TTP介导的mRNA衰变对GLO2的显着下调。这种对免疫介质的乳化作用对免疫激活和炎症起到制动作用。因此，SLG诱导的D-乳酸化是抑制炎症反应的免疫代谢自我调节环路的一部分，GLO2/SLG/ D-乳酸化调节轴的失调与严重的炎症表型密切相关，并与不良预后相关。图1药物抑制靶向GLO2在治疗炎症和自身免疫性疾病方面的效果（摘自Cell Research ）https://doi.org/10.1038/s41422-024-01060-w![]()
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