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肝内胆管(IHBD)网络的严重损害发生在多种人类晚期胆道疾病中，如原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁和晚期原发性胆管炎。严重受损的IHBD电网能否重建以及如何重建仍不明朗。2025年1月8日，复旦大学罗凌飞团队在Nature Cell Biology（IF=17.3）在线发表题为“Gallbladder-derived retinoic acid signalling drives reconstruction of the damaged intrahepatic biliary ducts”的研究论文，该研究发现胆囊源性视黄酸信号驱动受损肝内胆管的重建。
在这里，研究人员表明，虽然胆囊不直接连接到IHBD，但在它们之间有一个共同的肝管(CHD ),在小鼠和斑马鱼模型中，IHBD网络的严重损伤诱导胆囊平滑肌细胞(SMCs)迁移以覆盖CHD。这些来源于胆囊的CHD涂层SMCs产生视黄酸来激活CHD中的Sox9b，这驱动CHD细胞增殖和向内生长到内部肝脏中，以重建IHBD网络。这项研究揭示了胆囊在受损肝脏恢复中迄今未被重视的功能，并描述了胆囊和肝脏如何通过器官间细胞迁移来驱动组织再生的机制。因此，进行胆囊切除术会对肝脏健康造成以前没有预料到的损害。
胆管系统由肝内胆管(IHBDs)和肝外胆管(EHBDs)组成，内衬成熟的胆管上皮细胞(BECs)。IHBD网络包括肝脏内部的大小胆管，EHBDs包括肝总管(CHD)、胆总管(CBD)和胆囊，位于肝脏外部，CHD连接到IHBD网络。该胆汁网络的功能是促进胆汁成分的分泌和修饰，并将胆汁从肝脏运输到肠道。胆道疾病或损伤会导致各种类型的人类胆道疾病。几种晚期类型会对整个IHBD网络造成严重损害，如原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁和终末期原发性胆管炎(PBC)。这些晚期胆道疾病表现出较高的发病率和死亡率，目前尚无有效的治疗方法。细胞角蛋白的异常表达出现在人类患者的肝细胞中，并且在胆汁淤积性肝损伤动物模型中报道了肝细胞向BEC的转化，这再生了一部分受损的BECs。然而，在这些晚期胆管疾病中，一些肝细胞来源的BEC回复为肝细胞，这种BEC再生模式是偶发性的，在严重的IHBD损伤后不能重建整个IHBD网络。关于严重受损的IHBD网络的重建，主要问题仍有待回答，包括该网络是否可重建，是否可能出现更有效的自上而下的BEC再生和网络重建模式(从大胆管到其小胆管分支)，以及再生的IHBD细胞如何连接到EHBD以恢复胆汁运输和避免胆汁淤积性损伤。严重损伤后胆囊在IHBD神经网络重建中的作用（图源自Nature Cell Biology）该研究确定了胆囊通过器官间通讯在受损肝脏恢复中的作用，表明胆囊切除术对胆管健康有害。该研究揭示了胆囊在肝内胆管网络损伤后再生重建中的重要功能，胆囊也并非想所想象的那样属于“不重要器官”，提示未来对患者进行胆囊切除手术前须更严肃地评估，避免非必要的胆囊切除。同时，通过药物局部激活RA信号可促进肝内胆管网络重建，为晚期胆管疾病的治疗提供了潜在策略。复旦大学生命科学学院/西南大学发育生物学与再生医学研究中心罗凌飞教授为该论文通讯作者，何建波教授和博士生李爽为该论文共同第一作者。感谢中科院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授、浙江大学彭金荣教授和北京大学徐成冉教授为本项目提供的帮助。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01568-8#Sec28
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