免疫紊乱遇上乙肝感染，专家团会诊“硬控”顺利好孕！

报喜

JIELINYISHENG

TUANDUI

情况概述

JIELINYISHENG

TUANDUI

2010年 顺产1女婴

2014年孕8周胚胎停育，行清宫术后，一直备孕未孕

2017在泉州二院行子宫及输卵管造影，提示未见异常（未见单）

2019年在泰国生殖中心行宫腔镜检查，患者述正常（未见单）

2019年年赴泰国行试管助孕，配成5个可用囊胚（3代）。

疫情期间一直未移植，后经朋友介绍来我们专科做移植前的咨询。

诊断

JIELINYISHENG

TUANDUI

治疗方案

JIELINYISHENG

TUANDUI

文章中的姐妹患自身免疫性疾病和乙肝，我们在保胎的过程中，在使用免疫抑制治疗过程中如何降低病毒再激活的风险？如果出现病毒再激活该如何处理？

看看我们的专家讨论。

1.张碧莹(北医三院感染科主治医师)：乙肝患者需要动态随访，动态分析HBV-DNA水平的变化。这个患者情况不明，有可能是以下两种情况：

(1)怀孕孕前使用抗病毒药物治疗后乙肝DNA定量降到测不出来的水平，孕后HBV-DNA出现复制。这种情况要考虑可能与使用免疫抑制剂有关；

(2)乙肝DNA定量在使用免疫抑制剂之前与之后都是升高，并没有下降到不可监测的水平。这种情况考虑乙肝原发耐药。

对于乙肝合并妊娠患者，怀孕前查乙肝两对半，乙肝DNA定量，如果乙肝病毒DNA拷贝数高(2X106以上)，考虑母婴传播的风险高。拷贝数越高，传播风险越高，积极建议中晚期加用抗病毒药物治疗，可选用替诺福韦或者是二代的丙酚替诺福韦，我们的预期是希望乙肝DNA定量是越低越好，最好是测不出来。妊娠时需要母婴阻断，使用乙肝免疫球蛋白，抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白阻断母婴的传播率可达到95%-98%。该患者乙肝DNA属于低载量，有使用免疫抑制剂，建议继续抗病毒治疗。

2.王海燕(生殖科主任医师)：结合2020年乙型肝炎病毒母婴传播防治临床指南及多篇指南建议如下:

(1)怀孕前，有生育要求的慢性乙肝患者，如果有乙肝治疗的适应症，应尽量应用干扰素或者核苷酸类似物治疗，以期在孕前6个月完成治疗。

(2)怀孕后，对于孕28周之前如果ALT水平轻度升高可密切观察；如果升高超过正常值2倍(≥80U/L)，建议请感染科或肝病科医师会诊，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦(妊娠B类药物)或者替比夫定等孕期相对安全的抗病毒药物。

(3)以下几种情况不建议母乳喂养：①产后仍在使用抗病毒治疗；②母体能够检测到乙肝病毒或者病毒定量检测阳性，特别是肝功能异常的产妇；③母亲乳头皲裂或婴儿口腔溃疡、咽喉、食道、胃肠粘膜等处有破损等。

(4)孕妇HBsAg阳性的新生儿接种疫苗：新生儿出生24 h内(最好是12小时内)给予婴儿乙肝疫苗接种(0、1 、6月各一针)和乙肝特异性免疫球蛋白注射(剂量应该≥100IU)。结合分娩后抗病毒治疗，可以阻断99%的母婴传播。

(5)乙肝病人的饮食：多食用新鲜的蔬菜及水果，补充足够的纤维素和维生素；戒烟戒酒，生活规律，对于维生素A及维生素D缺乏的患者要给予正确的补充，补充到正常指标停药，过多的补充会造成肝脏的负担；对于肠道菌群失调的患者提倡“杜博餐”，选用适当的肠道菌群调节剂减少腹泻及腹膜炎的发生，同时可减少毒素对肝脏的影响。

建议该患者停用美卓乐，纷乐选用最低有效剂量，低分子肝素改为安卓，尽量减少药物对肝脏的损害。

3.胡瑾华(肝病科主任医师)：

(1)加强乙肝病人的管理，治疗期间要注意监测肝功能，乙肝DNA定量，使用药物治疗要注重病毒的再激活，严重时会有肝衰竭的风险，预后差。

(2)病毒反弹有2种情况，一种是不规律的服药，另一种是形成耐药，可做病毒变异的检测，出现耐药的患者建议抗病毒联合用药治疗，可选用替诺福韦+恩替卡韦治疗或替诺福韦+替比夫定；

(3)对乙肝DNA定量持续升高，甚至肝功能异常的患者建议使用抗病毒联合用药治疗；

(4)对于高危人群可以考虑尽早抗病毒治疗，一般孕12周以上使用抗病毒治疗对胎儿的影响比较小。该患者使用替诺福韦抗病毒已经较长时间，可能已经存在耐药，建议抗病毒联合用药。

4.张慧君(风湿科主任医师)：治疗免疫建议使用免疫球蛋白。

5.王晓磊(风湿科副主任医师)：在使用药物治疗的患者要定期监测肝功能，注意排查脂肪肝。

6.李芳(风湿免疫科副主任医师)：要重视脂肪肝，临床上发现一些脂肪肝的患者虽然在用药之前肝功能是正常，但是在用药后出现了肝功能的异常，用药期间注意肝功能的定期监测。

7.杨小风(妇产科主任医师)：临床上遇到过使用肝素及激素类药物导致肝功能异常及乙肝DNA定量升高的患者，在使用免疫抑制剂时要注重肝功能及乙肝DNA定量的监测。

8.熊俊慧(风湿免疫科副主任医师)：建议乙肝表面抗原阳性的患者在使用免疫抑制剂前，常规预防抗病毒治疗，孕前常规使用恩替卡韦，待病毒载量降下来之后再使用免疫抑制剂。

9.宁启鹏(消化内科主任医师)：乙肝病毒本身对肝细胞没有损伤，但乙肝感染后所产生的激发对机体免疫可损害肝脏，结合临床经验当ALT水平升高超过正常值2倍时，根据乙肝病毒的慢性感染可以分为几种：

(1)乙肝大三阳，乙肝DNA 2╳105需要抗病毒治疗；(2)乙肝小三阳，乙肝DNA 2╳104需要抗病毒治疗；(3)肝硬化代偿期，乙肝DNA 2╳103需要抗病毒治疗；(4)肝硬化失代偿期，有乙肝需要抗病毒治疗。该患者在使用免疫抑制剂前可先用抗病毒治疗，重症肝炎患者要注意凝血功能的检测及胆酶分离的情况。

10.刘春霞(保胎科主治医师)：(1)2020年7月在《中国生殖与避孕杂志》上发表的“复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识”，文章中提到RSA 合并 APS 的患者单纯抗凝和抗血小板治疗仍然有20%~30%患者再次发生妊娠丢失，因此除核心的抗凝和抗血小板治疗外，仍需考虑添加免疫抑制剂治疗。患者存在免疫异常，有使用免疫抑制治疗的指征，在使用保胎药物过程中我们尽量选择对肝脏影响小的药物，但也要结合临床效果，权衡利弊。如果需要再次用到免疫抑制剂可优先选择免疫球蛋白治疗。

对于乙肝患者在使用免疫抑制治疗方面，结合多篇文献及专家的意见，建议如下：慢性乙型肝炎患者在使用免疫抑制治疗，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生高病毒载量再活动最重要的危险因素，预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。建议选用强效低耐药的恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)治疗。

在使用免疫抑制治疗前首先进行乙肝病毒血清学标志物的检查：乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒核心抗体(抗-HBc)、HBV DNA，评估接受免疫抑制剂的风险程度。对乙肝患者进行规范的管理，建议高病毒载量的乙型肝炎患者在怀孕前使用抗病毒治疗，待病毒载量下降，肝功能正常之后再怀孕。已经怀孕的乙肝患者病毒载量出现升高或者病毒被激活，使用免疫抑制剂治疗前应进行抗病毒治疗。该患者在使用免疫抑制剂治疗前已经使用了替诺福韦，目前胎儿检查正常，从临床上观察替诺福韦作为妊娠B类药，孕期使用是比较安全。治疗过程中继续监测肝功能、凝血功能、乙肝DNA定量(1-3个月查一次)，对出现病毒耐药的患者考虑联合用药抗病毒治疗，可选用替诺福韦+恩替卡韦或者替诺福韦+替比夫定。在免疫抑制剂治疗停止后建议继续抗病毒治疗至少6个月，对乙肝的再激活使用免疫抑制中、高风险方案的患者，抗病毒治疗直至免疫抑制治疗结束后12个月。预防HBV母婴传播，该患者孕7个月时可以注射HBIG，新生儿出生后注射HBIG及乙肝疫苗。