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不明原因反复流产一直是临床和学术界令人头疼的问题，患者的检查单厚厚一沓，就是找不到胎停的原因，因为害怕再次胎停迟迟不敢怀孕。但是年龄不等人，到底怎么办是横亘在医患双方的大难题。最近全球顶刊《人类与生殖》刊登了一项双盲随机对照研究，可能为不明原因反复流产患者带来希望。01泼尼松联合静脉注射免疫球蛋白对不明原因反复流产有效这是一个立项于2022年的研究，成果于2024年7月发表在《人类与生殖》特刊上。该研究由于还有两名孕妇没有分娩，所以全部结果应该在后续公布。但因为成绩太过显著，顶刊迫不及待在2024年欧生会以特刊的形式公布了试验结果，让我们一起来看看吧！讲这个研究之前，我们先来回顾一下之前的研究，以往研究发现静脉注射免疫球蛋白和泼尼松联合使用可使反复流产患者的活产率达到34-37%，这远远高于试管患者中反复流产患者预期的12%。另外一项随机对照试验研究免疫球蛋白在自然受孕的反复妊娠丢失患者中的作用表明，免疫球蛋白早期给药比晚期给药产生更积极的影响。此外，还有前瞻性队列研究表明，免疫球蛋白治疗效果取决于免疫紊乱是否存在。那么到底免疫球蛋白和泼尼松只是针对免疫紊乱导致的反复流产有效，还是不明原因反复流产也同样有效果呢？于是有了现在的研究。这个研究纳入74名患者，她们都有连续两次生化或临床早孕流产经历。排除标准包括抗磷脂综合征、BMI＞35、子宫畸形、父母染色体易位、AMH＜4、甲状腺疾病、既往有免疫球蛋白治疗记录以及有药物禁忌症的患者。看这些排除标准，我们可以知道，他们排除了已知所有可能导致反复流产的原因，连抗磷脂综合征这种标准的免疫问题都被排除在外了。所有这些患者可以说都是找不到可能的流产原因了，这些患者进行试管治疗，妊娠早期每周接受一次超声扫描，如果没有发生植入，试验参与结束，并且不允许再次进入。所有患者按照1:1平均随机分配，接受 400mg/kg静脉免疫球蛋白和 5—10mg/天口服泼尼松龙和口服安慰剂治疗。泼尼松从月经周期第一天到孕8周4天进行口服治疗，静脉免疫球蛋白治疗在胚胎移植之前或之后进行一次，并在孕8周之前重复三次。这项研究的统计结果为孕12周内的持续妊娠状况，一般来说孕12周如果能持续妊娠，一般也就可以间接证明抱娃率。结果发现，无论在安慰剂还是用药组，都没有出现严重不良事件，说明联合用药是安全的。用药组持续妊娠率为30%，而安慰剂组为9.5%，用药组的持续妊娠率为安慰剂组的四倍多，足以证明其有效性。其实，免疫球蛋白早在2023年3月就已经被纳入欧生会ESHRE反复流产指南，这是继2017年以后最大规模的一次更新。这次指南更新，最令我震惊的是治疗用药方面，有条件推荐了静脉注射免疫球蛋白，要知道2017年这个指南还是坚决反对使用该药，而且证据等级为强！这份指南最终发表在今年3月份的《人类与生殖》杂志上，这对免疫球蛋白来说，使用有了指南上的根据，这是一个核爆级的转变！这次欧生会指南的推荐是基于一项高质量的临床随机对照试验。![]()
该试验显示，有四次或更多不明原因妊娠丢失的女性在怀孕初期连续五天重复注射静脉免疫球蛋白，活产率是安慰组的2.6倍。这项研究被认定为与反复流产治疗高度相关，从而被纳入临床证据，使得静脉注射免疫球蛋白被指南所推荐。用法为5%的配方完整的人类免疫球蛋白G（Kenketsu Venoglobulin IH®），从妊娠4-6周开始治疗，连续治疗5天，直到6天后通过超声确定孕囊。不可思议的结果来了，蛋白组妊娠22周时的持续怀孕率（31/50 ）62%，安慰剂组持续怀孕率（17/49）34.7%。活产率蛋白组为（29/50 ）58·0%；安慰剂组为（17/49）34·7%。在活产胎儿中，蛋白组分娩的早产率（44.8%vs.9%）和胎儿生长受限率（34.5%vs 0%）远高于安慰剂组。对于蛋白使用的不良反应，这次试验发现有23名（46.0%）出现轻度不良事件，包括9名（18.0%）的肝酶升高、4名（8.0%）的头痛、4名女性（8.00%）的皮疹和2名（4.0%）的发烧。这说明免疫球蛋白输注不良反应相对来说比较可控，在孕期安全性比较高，在试验中没有一人因不良反应而停止治疗。这个试验是在14个地点，完全避免了人为干预的因素。其次入组标准满足原发性反复流产，并且没有活产过，流产次数在四次或以上，注意这里不包括生化妊娠，小于42岁；排除染色体异常夫妻、抗磷脂抗体阳性女性、糖尿病或糖耐受损但没治疗、接受过蛋白治疗、怀孕22周或以上有死胎史、恶性肿瘤问题、血栓问题、对免疫球蛋白过敏、IgA缺乏等。也就是说如果你正常流产四次以上，经过一些基础的免疫抗凝治疗但是没有成功，你就符合参与这个试验的条件。也就是这些严苛的条件下，免疫球蛋白治疗导致了活产率暴增2.6倍，促使欧生会把免疫球蛋白搬上了临床指南。泼尼松和免疫球蛋白走向指南的过程可谓步步艰辛，综合以往研究，通过静脉注射免疫球蛋白可以提高活产率的机制包括：降低自然杀伤细胞活性，减少促炎症T细胞的细胞因子（Th1）表达，提高调节性T细胞活性，抑制产生自身抗体的B细胞等。所以，这些患者使用免疫球蛋白可能预防和治疗反复流产：可以使NK细胞升高、T细胞激活、促炎症Th1型细胞因子升高、调节性T细胞减少、自身抗体产生增多而导致内皮损伤、凝血异常和补体激活的患者。以上，是医生们根据临床经验进行诊治的时候，使用静脉注射免疫球蛋白的一个小的技术总结。但这些一直没有指南依据，很多使用的情况，可能被扣上了过度治疗的帽子。这两个重磅的研究颠覆了以往的认知，说明泼尼松和静脉免疫球蛋白对不明原因反复流产有效，而且已经被官方认可，并被纳入了指南。那有姐妹说，我也是不明原因反复流产，我可不可以按照试验要求来用药呢？首先，圈姐认为大家最好不要自行用药，因为这些药物使用之前还需要做一些检查，不是你想用就能用。其次，用药剂量也最好和医生进行协商，圈姐已经把相关的文献附在了文后，姐妹们可以带着这些和医生进行具体商议。这两种药物虽然很好，但是也有一些注意事项需要引起姐妹们的关注。需常规进行乙型、丙型肝炎和HIV的基线筛查，以免引起疾病活动；完善血常规、肝肾功能检查，以免因有心肾功能不全的患者，引起输液后液体负荷增加；检测免疫球蛋白水平以除外IgA缺乏，IGA缺乏者不能输注免疫球蛋白；输注后应多饮水，减少血栓形成风险，另外如果您本身使用低分子肝素，输注后可以多加一只肝素；输注IVIG可能损害某些减毒活疫苗功效，输注本品3个月后才能接种这些疫苗；虽然丙种球蛋白均严格依照《献血法》等相关法律规定生产，丙种球蛋白中携带艾滋病病毒、丙肝病毒、梅毒的几率很小，但长期应用者仍有感染的可能。同时，以目前的技术还是存在被污染的危险，不是100%的安全。不要擅自更换泼尼松的品牌，如果出现什么问题，先与医生沟通，再做调整；如果你吃完东西之后服用泼尼松还是感到胃部不舒服，可以服用抗酸剂。如果不适持续恶化，与医生交流下。如果你需要每天服用泼尼松，专家会建议在早晨服用以减少肾上腺抑制风险，太晚服用会导致失眠。一定要记得和食物一起服用，葡萄汁是个不错的选择，它不会影响泼尼松的药效。服用泼尼松两周以上的患者如果停止服用泼尼松，可能会导致戒断反应，例如疲劳、虚弱、疼痛、关节疼痛、睡眠障碍等。这并不意味着泼尼松是容易上瘾的，相反，这表示你的身体已经逐渐开始恢复自行生产皮质类固醇了。当服用泼尼松时，身体的免疫系统是被抑制的，因此更容易受到感染，所以要注意做好防护。长期服用泼尼松可能会导致骨质流失甚至是骨质疏松症，所以一定要注意补钙。此外，它也会改变脂肪在身体的分布位置，体液潴留、体重增加，会造成圆月脸。总之，随着科学的发展，研究的深入，不明原因反复流产终于有了治疗的希望。泼尼松和免疫球蛋白联合治疗终于不用背负乱用药的名声。
相信不久的将来，一定会有更多姐妹受益于这种治疗方案，让想抱娃的姐妹不再绝望，让抱娃之路可以更平顺，真好！全文完！现在流量为王的年代，围观也是一份力量，转发就是一份担当，希望动动您发财的小手，给我点个赞，如果您能转发到微信群或朋友圈，就会让更多孕育困难的小家庭受益，谢谢您！郑重声明
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[1]Intravenous immunoglobulin and prednisolone to women with unexplained recurrent pregnancy loss after assisted reproductive technology treatment: a protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2022 Sep 22;12(9):e064780. doi: 10.1136/bmjopen-2022-064780.[2]https://academic.oup.com/humrep/article/39/Supplement_1/deae108.032/7703297[3]ESHRE Guideline Group on RPL; Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Mcheik S, Peramo B, Quenby S, Nielsen HS, van der Hoorn ML, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1):hoad002. doi: 10.1093/hropen/hoad002.[4]Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022 Jun 29;50:101527. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101527.
