大脑依赖其丰富的血管网络提供氧气和能量物质满足其代谢需求。毛细血管狭窄、低压的结构特点可最大限度地增加血液成分的表面积和接触时间，以供氧气和营养物质交换。然而，这些特征也使毛细血管特别容易出现短期和长期的血液流动停滞。
在健康成年小鼠大脑中0.1-2%的毛细血管都处于停滞状态，然而在阿尔茨海默病、脑卒中等疾病状态下增加停滞状态毛细血管的比例。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是由自身免疫介导的β细胞破坏引起的一类糖尿病，加重眼睛、肾脏等毛细血管堵塞，可增加脑卒中的发病率和认知障碍和痴呆的风险。
2024年11月4日维多利亚大学Craig E. Brown团队在Nature Metabolism杂志上发表文章皮层血管内皮细胞IL-10信号介导糖尿病相关的大脑毛细血管堵塞和认知功能障碍。
糖尿病模型小鼠前脑毛细血管堵塞增多
研究人员通过高分辨在体成像技术动态监测糖尿病模型不同时间点（2周、4周、8周）小鼠大脑体感皮层血流情况，结果发现糖尿病模型4周后靠近小静脉的毛细血管阻塞开始增多（红细胞停止流动），红细胞流量显著降低。进一步通过注射5微米的荧光小球标记堵塞的毛细血管，结果发现糖尿病模型小鼠大脑中荧光小球标记堵塞的毛细血管显著增多，并主要聚集在前脑部分，这种变化并不存在性别的差异。糖尿病模型小鼠在接受胰岛素注射后血糖水平降低，体重也下降，并不影响前脑塞的毛细血管的密度，表明性别和胰岛素均不影响糖尿病引起的毛细血管堵塞。
图1、 糖尿病模型小鼠前脑毛细血管堵塞增多
敲低大脑内皮细胞IL-10受体减少前脑毛细血管堵塞
糖尿病模型8周后小鼠血液中IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10,MIP-2, MIP-3 和MCP-1等多个细胞因子水平显著升高，然而仅IL-10在糖尿病模型4周后升高。正常小鼠在接受IL-10注射后大脑荧光小球标记的堵塞毛细血管密度显著增多。
糖尿病模型小鼠在接受IL-10受体中和抗体注射后可显著减少前脑堵塞毛细血管密度，增加血液红细胞流量，改善皮层血流量。IL-10受体表达在内皮细胞和中性粒细胞。通过病毒工具特异性敲低大脑内皮细胞IL-10受体可减少糖尿病模型小鼠前脑堵塞毛细血管密度，但敲低中性粒细胞IL-10受体并没有发挥类似的作用。
图2、敲低大脑内皮细胞IL-10受体减少前脑毛细血管堵塞
抑制IL-10受体改善糖尿病模型认知功能障碍
糖尿病模型小鼠在新物体认知实验中与新物体接触的时间减少，在水迷宫实验中表现出空间记忆能力障碍，在高架十字迷宫和旷场行为实验中表现出焦虑样行为，在长期注射IL-10受体中和抗体后可显著改善认知功能障碍，但不影响其焦虑样行为。
单细胞测序实验发现IL-10受体中和抗体注射后引起大脑内皮细胞差异性富集表达上调的基因主要与调控氧化应激、能量代谢的信号相关，表达下调的基因主要与细胞粘附，血小板活化和动脉粥样硬化相关（包括Col4a1, Parvb, Rapgef1, Rasgrp2, Septin11, Ppp1r12a, Vcl, Fyn, Lama3, Pcdh12 and Pla2g4b等基因）。
图3、抑制IL-10受体改善糖尿病模型认知功能障碍
总结
本文发现糖尿病模型小鼠皮层血管内皮细胞IL-10信号升高，增加毛细血管堵塞，引起微血管血流障碍，并引起认知功能障碍。
【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01159-9
文章中图片均来自于原文
排版 | 麦麦
审核 | 梓霖
来源 | 神经周K
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