肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称为威尔逊病（Wilson disease，WD），是一种常染色体隐性遗传疾病，患者因ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，导致肝硬化和以基底核为主的脑部变性。WD的临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝肾损害及凯-弗环（K-F环）[1]。该病在临床上易漏诊、误诊。
这种病虽然罕见，但对患者的生活影响深远。作为一线的医疗工作者，我们有责任深入了解这一疾病，以便为患者提供最佳的治疗方案。本文将带您一探HLD的临床表现、临床表型与基因型的关系，诊断标准、治疗以及最新的药物治疗进展。
临床表现
Wilson病的核心问题是铜代谢失衡。正常情况下，人体每天摄入的铜有50%-60%随粪便排出，其余的被吸收并运输到肝脏进行调节和排泄。
该疾病在任何年龄均可起病，多见于5～35岁，有3%～4%的患者发病年龄晚于40岁。男性患者稍多于女性，起病缓慢隐袭。尤其在儿童中表现多样且不典型。（儿童WD较成人更容易出现肝脏损害，且症状通常都是非特异性）
ATP7B基因突变影响了铜的排泄，导致铜在肝脏、大脑等器官中沉积，引发一系列症状，包括神经精神表现、肝脏损害、眼部表现、溶血等其他系统损害。
神经精神表现
多见于10～30岁起病的患者，主要表现为锥体外系症状和精神行为异常。
椎体外系症状
肌张力障碍
早期可以是局灶、节段性，逐渐发展为全身性，呈扭转痉挛状态，晚期常并发肢体严重挛缩。
震颤
多为姿势性或动作性震颤，静止性震颤较少见，严重的姿势性震颤呈“扑翼样震颤”。
肢体僵硬与运动迟缓
出现该症状的患者容易被误诊为帕金森病。
舞蹈样动作、手足徐动症
这两种症状比较少见。
精神行为异常
患者在总体上无明显的认知功能减退。
青少年患者
大多数青少年患者表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等表现。
年长患者
年长患者中多为类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀等表现。
肝脏损害
多见于10～13岁起病的患者，主要表现为急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化。
急性肝炎
患者可出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状，经护肝降酶等治疗可好转。
暴发性肝衰竭
少数患者可能突发急性肝衰竭（即暴发型肝衰竭），其中部分患者伴有溶血性贫血，即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。
慢性肝病或肝硬化
慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身水肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门静脉高压性肝硬化也可缺乏明显的临床症状，而仅表现为脾大或血细胞减少。
眼部表现
K-F环是铜在角膜后弹力层沉积形成的绿褐色或暗棕色环状结构，它是肝豆状核变性（HLD）的一个典型标志。建议专业眼科医生利用裂隙灯进行专业检查。
早期的相关研究显示，大约98%伴有神经系统症状的患者和50%伴有肝脏疾病症状的患者中，可以观察到K-F环的存在，但它很少作为HLD患者的最初症状出现。
K-F环的出现提示了铜在中枢神经系统的蓄积，而经过驱铜治疗后，这一环状结构可逐渐消退[2]。
葵花样白内障是HLD的另一个眼部表现，主要是铜沉积于晶状体所致，较为少见。一般也需裂隙灯检查才能发现。
溶血
HLD可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生Coombs阴性的溶血性贫血。溶血性贫血可急性发作，也可呈阵发性或慢性。
其他系统损害
如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。
基因型与临床表现的关联
Wilson病的临床表现多样，从肝脏症状到神经系统症状不等。目前已发现超过900个ATP7B基因突变，这些突变对ATP7B蛋白结构和功能产生不同程度的影响。特定的基因型与临床表现的关联正在逐步明确，有助于预测疾病进展和个性化治疗。（见表1）
诊断
诊断标准
对于存在任何原因不明的肝脏疾病表现，神经症状或精神症状的患者，都应该考虑HLD的可能性。
基因检测关键
APT7B基因突变是确诊HLD的关键，发现两条染色体上的突变即可确诊[2]。中国人群中常见的致病突变为p.R778L和p.R993L，约占所有致病突变的一半[3]。
铜生化指标
血清铜蓝蛋白（CP）、24小时尿铜是重要的初筛指标，但儿童的诊断临界值可能需要调整[4]。例如，有研究提出血清CP水平<16.8mg/dL可作为儿童WD患者最佳诊断界值[5]。（诊断标准见表2，诊断流程见图1）
表2：2001年莱比锡第8届Wilson病国际会议的诊断标准
（Leipzig评分系统）
图1：肝豆状核变性的诊断流程
鉴别诊断
HLD的临床表现复杂多样，鉴别诊断上应从肝脏及神经系统两个方面的主要征象考虑。
须重点鉴别的疾病有急慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈症、亨廷顿病、各种原因的肌张力障碍、原发性震颤、帕金森病、其他原因导致的精神异常等。
治疗
HLD的治疗应遵循尽早开始、个性化治疗及终生治疗的原则。
近年来的研究结果显示，大约80%～85%接受治疗的HLD患者，其长期预后良好。
然而，患者在治疗过程中可能会遇到各种问题，若未能及时识别并妥善处理，可能会引发严重后果。
因此，对患者的疗效、不良反应以及治疗依从性进行定期监测，在治疗过程中是不可或缺的。
药物治疗
HLD的治疗药物分为两类，包括增加尿铜排泄的铜螯合剂、阻止铜吸收的药物。
增加尿铜排泄的药物
增加尿铜排泄的药物包括D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸及曲恩汀。
D-青霉胺
D-青霉胺是最常用的排铜药物，是一种带有巯基的强效金属络合剂，通过络合细胞内的铜，使之进入血液循环，随尿液排出体外，从而减少铜在体内多个脏器的沉积，减轻对脏器的损害[1]。
该药适用于各种临床类型的HLD患者。鉴于其在治疗后神经系统症状加重的风险较高，有严重神经症状的患者应该谨慎使用[2]。
二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸及曲恩汀
推荐这3种药物用于神经精神症状和轻中度肝脏损害的肝豆状核变性患者，以及不能耐受D-青霉胺或使用后症状加重的患者[1]。
二巯丙磺酸钠的驱铜作用是D-青霉胺的2.6倍，治疗后神经症状加重等不良反应少于D-青霉胺。二巯丁二酸可与锌剂联合使用，或与D-青霉胺、锌剂交替使用。曲恩汀的化学性质不稳定，需在密封2～8℃的条件下保存[2]。
减少铜吸收的药物
减少铜吸收的药物包括锌剂、四硫代钼酸铵。
锌剂
锌剂可诱导肠黏膜细胞产生金属硫蛋白，金属硫蛋白对铜的亲合力强，易于与肠黏膜细胞内的铜结合。
四硫代钼酸铵
四硫代钼酸铵（TTM）是一种高效且速效的抗铜剂，TTM能有效抑制肠道对铜的吸收，促进铜通过胆汁排出体外，同时在血液中与铜及白蛋白结合形成复合物，从而阻止细胞摄取铜，实现迅速降低血清游离铜。
基因治疗
随着基因检测技术的发展，基于基因检测的新兴医学治疗，如干细胞移植和基因疗法[7]，为HLD的治疗带来了新的希望。这些治疗方法有望在未来为患者提供更低毒性、更高效的治疗方案。
MWAV201基因治疗
MWAV201是针对肝豆状核变性的基因治疗药物，其有可能从根本上治愈该病。
近日，上海一例肝豆状核变性患者首次试用我国自主研发的基因治疗药物MWAV201，该患者的用药过程顺利，用药后也未见不良反应。
该药通过基因治疗的方法纠正突变的ATP7B基因，治疗后的基因可向肝细胞提供足够数量的有功能的ATP7B蛋白，从而恢复人体正常的胆汁排铜能力和避免肝脏等内脏组织铜蓄积中毒。（来源：上海新华医院官方网站）
对症治疗
肝损害
对于肝损害的患者，可以考虑采取保肝治疗措施。
神经精神症状
对于出现神经精神症状的患者，应在神经科医生的指导下进行针对性的治疗。
肌张力障碍和肢体僵硬的患者可以选择金刚烷胺、苯海索、复方多巴类药物、巴氯芬等药物。
对于震颤症状，苯海索和复方多巴类药物是有效的选择。
舞蹈样动作和手足徐动症的患者，可以考虑使用氯硝西泮、氟哌啶醇进行治疗。
对于表现出兴奋躁狂症状的患者，喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等药物是合理的选择。
而对于表现出淡漠、抑郁症状的患者，则可以考虑使用抗抑郁药物。
此外，存在神经精神症状的患者，根据个人情况，还可以接受康复治疗。
肝移植治疗
正常肝脏在肝移植手术中能够为HLD患者提供功能正常的ATP7B蛋白，这有助于纠正患者的肝铜代谢异常，并逐步减少肝外组织的铜沉积，从而使患者的肝功能得以恢复，并缓解门静脉高压症状。
对于因HLD导致的急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）患者，以及处于肝硬化失代偿期且抗铜治疗效果不佳或无法耐受的患者，可考虑肝移植治疗[6]。
此外，HLD患者在接受肝移植后，无论是儿童还是成人，其近期的生存率和远期的生存率，以及移植物的存活率都很高。
饮食调整
采取低铜饮食或许能够推迟HLD症状的显现并有助于疾病的进展，然而，并不被建议其作为唯一的治疗手段。
对于HLD患者而言，在治疗初期，应当避免食用富含铜的食物，比如动物内脏、豆类、贝壳类海鲜、坚果、巧克力、鸭鹅等肉类。同时，也尽量不使用铜制的餐具和其他用品。
小结
科学家们正致力于开发创新疗法[8-9]。基因治疗方面，研究人员利用病毒作为载体，将ATP7B基因精确地导入患者的肝细胞中，以期恢复铜代谢功能，目前这一疗法正处于I期和II期临床试验阶段。
细胞治疗领域也迎来了新突破，通过移植经过矫正的肝细胞或诱导的肝祖细胞，为铜代谢异常提供了新的治疗途径。
而在基因编辑技术方面，CRISPR/Cas9系统正被用来靶向修复ATP7B基因，尽管目前还处于动物试验阶段，但这一进展预示着未来可能为遗传性疾病患者带来革命性的治疗方案。这些前沿科技的发展，让我们对治愈遗传性疾病充满了期待。
参考文献：
[1]郝峻巍,罗本燕.神经病学（第9版）.人民卫生出版社.2024
[2]中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）[J].中华肝脏病杂志, 2022, 30(1) : 9-20. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603.
[3]Dong Y, Ni W, Chen W J, et al. Spectrum and Classification of ATP7B Variants in a Large Cohort of Chinese Patients with Wilson's Disease Guides Genetic Diagnosis. Theranostics, 2016, 6(5): 638-649.
[4]Lu X, Li S, Zhang W, et al. Assessment of the diagnostic value of serum ceruloplasmin for Wilson's disease in children. BMC Gastroenterol, 2022, 22(1): 124-132.
[5]Yang Y, Hao W, Wei T, et al. Role of serum ceruloplasmin in the diagnosis of Wilson's disease: A large Chinese study. Front Neurol, 2022, 13(7): 1058642.
[6]Kerkar N, Rana A. Wilson Disease in Children. Clin Liver Dis, 2022, 26(3): 473-488.
[7]Murillo O, Collantes M, Gazquez C, et al. Liver Expression of a Mini ATP7B Gene Results in Long-Term Restoration of Copper Homeostasis in a Wilson Disease Model in Mice. Hepatology, 2019, 70(1): 108-126.
[8] Murillo O, Collantes M, Gazquez C, et al. Liver Expression of a Mini ATP7B Gene Results in Long-Term Restoration of Copper Homeostasis in a Wilson Disease Model in Mice. Hepatology, 2019, 70(1): 108-126.
[9] Cai H, Cheng X, Wang X P. ATP7B gene therapy of autologous reprogrammed hepatocytes alleviates copper accumulation in a mouse model of Wilson's disease. Hepatology, 2022, 76(4): 1046-1057.
编辑 | 麦麦
排版 | 麦麦
审核 | 梓霖
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