致幻剂在治疗神经精神疾病中具有巨大潜力，通过作用于血清素能5-羟色胺2A型受体（5-HT2ARs）促进前额叶皮层（mPFC）神经元树突棘形成、增强可塑性，发挥抗抑郁和抗焦虑作用，同时也存在引起急性致幻的副作用。
因此，将致幻剂的急性致幻作用和抗焦虑作用剥离开来对于致幻药物的抗精神疾病治疗具有重要意义。
2024年11月15日加州大学神经科学系C. K. Kim研究团队在Science杂志上发表文章揭示了重激活在特定时间窗致幻剂标记的mPFC神经元可将致幻剂的抗焦虑作用独立出来。
1、 致幻剂可在不引起致幻状态下发挥抗焦虑作用
psychLight2是一种毫秒时间分辨率的5-HT2AR配体的荧光探针，能够在内源性或外源性5-HT2AR配体的激动剂作用下发挥作用。
研究人员利用psychLight2探针工具发现在注射致幻剂DIO后mPFC脑区psychLight2荧光强度在半小时内开始达到高峰，随后逐渐降低，4小时候恢复至基础水平。
腹腔注射致幻剂DIO半小时后可减少小鼠在埋珠实验中的埋珠行为，增加在十字高架迷宫中开放臂停留时间，表明存在显著抗焦虑作用，同时也存在头部抽搐反应增多（与致幻剂诱导产生的幻觉密切相关），这种抗焦虑作用可被5-HT2AR拮抗剂阻断。
注射致幻剂6个小时后在不引起明显的头部抽搐反应下仍然可发挥抗焦虑作用。有意思的是，致幻剂DIO注射24小时后引起小鼠焦虑样行为，这在雄性小数中更为明显，致幻剂可能引起反弹性焦虑样行为。
图1、 致幻剂可在不引起致幻状态下发挥抗焦虑作用
2、利用scFLARE2标记DIO激活的神经元
GRIN透镜结合钙离子成像实验发现致幻剂DIO注射后可立即增加mPFC脑区约54%神经元放电活动增加。
为进一步了解DIO激活的神经元群的转录组学特征，研究人员利用scFLARE2标记DIO激活的神经元，单细胞测序发现DIO激活的神经元主要为皮层第5、6层兴奋性神经元和表达小清蛋白和生长抑素的抑制性神经元，并且富集表达Htr2a基因。
图2、利用scFLARE2标记DIO激活的神经元
3、重激活DIO标记的神经元
在不引起致幻状态下发挥抗焦虑作用
重激活DIO标记的神经元是否具有抗焦虑作用，研究人员利用scFLARE2标记DIO激活的神经元，并在mPFC脑区注射兴奋性光遗传学病毒，DIO注射24小时后引起小鼠埋珠行为显著增多，头部抽搐反应增多，光激活mPFC脑区神经元后并不影响埋珠行为的增多，但在光特异性激活DIO激活的神经元后头部抽搐反应减少，并可减少埋珠行为，也能增加在十字迷宫行为中开放臂的停留时间。
5-HT2AR拮抗剂可阻断光特异性激活DIO激活的神经元引起的抗焦虑作用。
图3、重激活DIO标记的神经元在不引起致幻状态下发挥抗焦虑作用
总结
本文发现通过重激活在特定时间窗致幻剂标记的前额叶皮层的神经元后不引起致幻状态下发挥抗焦虑作用。
【参考文献】
Muir et al., Science 386, 802–810 (2024)，Isolation of psychedelic-responsive neuronsunderlying anxiolytic behavioral states
文章中图片均来自于原文
排版 | 麦麦
审核 | 暖暖
来源 | 神经周K
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