阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种伴有严重的进行性痴呆的神经退行性疾病，该疾病的主要神经病理学特征是具有诊断意义的细胞外淀粉样蛋白Aβ沉积形成淀粉样斑块和细胞内微管相关蛋白tau(MAPT)构成的神经纤维缠结(NFTs)。
淀粉样蛋白β(Aβ)是由淀粉样前体蛋白(APP)经过错误剪切形成的，Aβ累积可引起突触损伤及认知功能下降；Tau是神经元轴突中大量存在的一种微管相关蛋白，通过其磷酸化状态控制微管的稳定性，tau蛋白的过度磷酸化和聚集也会对细胞产生毒性作用。
因此，对AD的治疗研究主要集中在如何阻止Aβ蛋白和tau蛋白的聚集、抑制它们的产生或促进它们的清除。
大脑对Aβ等代谢废物的清除途径多样，包括蛋白酶降解、通过血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCSFB)运输、脑细胞间质液(ISF)整体流动和脑脊液（CSF）吸收进入循环系统和淋巴系统。
其中近几年连续发现的glymphatic通路及脑膜淋巴管让我们对大脑代谢废物的清除机制有了新的认识，也对AD的治疗提供新的突破点。
1、AD与脑细胞间质液(ISF)整体流动
只占体重2%的脑组织却消耗身体20%～25%的氧气与葡萄糖，这充分说明脑组织新陈代谢旺盛，与之相对应的需要高效的脑代谢废物清除路径，然而血脑屏障主要的扩散和蛋白特异性转运途径可能不足以支持的代谢废物及时有效转运，特别是大分子物质。
脑部类淋巴循环系统主要由3部分构成：动脉旁脑脊液(CSF)流入通道、星形胶质细胞终足上水通道蛋白-4(AQP4)介导的经脑实质转运通路及静脉旁脑间质液流出通道。
它们通过脑细胞间质液(ISF)中存在的一种独特的转流方式(bulk flow)实现脑脊液(CSF)与脑细胞间质液(ISF)的交换与排出。
中枢神经系统血管系统的一个独特特征是，脑实质内的所有小动脉和小静脉都被星形胶质细胞的末梢包围。
这些血管端的终足形成血管周围空间的外壁，类似于环绕血管系统的环状隧道，这一结构被称为Virchow-Robin腔，提供了动脉旁脑脊液(CSF)流入通道及静脉旁脑细胞间质液(ISF)流出通道的解剖基础。
脑脊液(CSF)进入Virchow-Robin腔的过程通过动脉搏动、呼吸及脑脊液(CSF)压力梯度综合驱动完成。
2、AD与脑脊液吸收清除途径
脑实质内Aβ可以经血管旁通路和脑-脑脊液屏障进入脑脊液。传统观点认为脑脊液是由大脑脉络膜丛产生的，在蛛网膜下腔及脑实质内循环，最终被蛛网膜绒毛吸收入脑静脉窦，而后者是脑组织代谢废物如Aβ等从大脑扩散到全身循环的“水槽”。
脑脊液(CSF)进入脑组织间隙后，与脑细胞间质液(ISF)发生混合并发生物质交换，携带着脑组织代谢产物向静脉旁流出通道移动。
这一过程被称为“转流”(bulk flow)，转流的发生过程与溶质分子量大小及移动距离无关，而是以相同的速率完成对各种脑代谢产物的清除。
进入静脉旁流出通道的脑细胞间质液(ISF)将引流至颈淋巴结，最终参与颅外淋巴液循环。
在衰老或者AD患者中脉络膜丛经历了许多结构变化如钙化、纤维化和Aβ沉积，所有这些都会阻碍脑脊液的生成，使脑脊液周转率下降，Aβ清除受损，脑脊液(CSF)中高水平的Aβ负荷，进一步蛛网膜绒毛的淀粉样沉积和纤维化使得脑脊液流出受损，形成恶性循环。
现在越来越多的研究发现脑脊液不仅可以经蛛网膜绒毛进入血液循环，还可以随颅神经、脑膜淋巴管等引流入外周淋巴结。
脑脊液的淋巴引流
脑脊液的淋巴引流对Aβ清除至关重要。有研究发现脑脊液可以沿着颅神经周围路径（蛛网膜下腔延伸包裹颅神经）通过颅骨的小孔快速到达淋巴结。
人脑中的脑膜淋巴管
那么人脑中有没有类似的脑膜淋巴管呢？
有研究运用无创性MRI证明了人类和非人灵长类动物（常见的狨猴）脑中脑膜淋巴管的存在，并且证明了人脑中胶质-淋巴系统与脑膜淋巴系统引流的上下游关系，因为脑实质内的示踪剂总是先于硬脑膜淋巴管中示踪剂充盈，或者同时充盈；胶质-淋巴通路中示踪剂清除速度快的患者硬脑膜淋巴管更早表现为示踪剂充盈。
3、总结
Aβ等代谢产物的清除需要酶降解、血脑屏障、脑组织液ISF整体流动和脑脊液(CSF)吸收进入循环系统和淋巴系统等多条途径的共同作用，任一环节的受损都可能导致代谢产物的沉积继而导致疾病的发生或病情发展。
最近研究热点的胶质-淋巴通路和脑膜淋巴管对大脑中Aβ等代谢产物的清除作用，为治疗AD等神经退行性变疾病提供了新的靶点。
然而目前我们对类淋巴通路和脑膜淋巴管清除Aβ等的详细机制还不甚了解，还有问题等待解决。
如除了AQP4水通道外，星形胶质细胞中是否有其他离子通道参与脑脊液(CSF)-脑细胞间质液(ISF)液体交换？
脑膜淋巴管、颅骨孔和蛛网膜颗粒对脑脊液(CSF)-脑细胞间质液(ISF)清除的相对贡献是什么？
无创MRI能否在临床中评估胶质-淋巴通路功能？
由于蛛网膜屏障的存在，脑脊液(CSF)进入脑膜淋巴管的机制是什么？
未来需要更多的研究去进一步探索Aβ的清除路径及提高清除效率的方法。
参考文献
[1]杨逸飞,李昊.脑部类淋巴系统的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2021,15(01):52-56.
[2]薛月川,张丽娜.胶质淋巴系统与神经系统疾病[J].实用休克杂志(中英文),2021,5(01):6-9+27.
[3]李露露,黎钢.中枢神经系统清除路径对阿尔兹海默病的影响及研究进展[J].卒中与神经疾病,2021,28(02):238-241.
排版 | 麦麦
审核 | 暖暖
来源 | 神经外科医生胡永珍
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