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编辑：陈敏/ 主编：张大川、蒋羽鸽/ 学术顾问：寇兴然
【肠道菌群与健康】版主：吴影
山东大学张群业组综述肠道菌群与妊娠并发症：当前见解与未来展望
iMeta（IF 23.7）
●众多研究证明，肠道菌群与宿主的互动非常复杂，这些互动在多种生理病理过程中扮演了关键角色。作为女性生命中的一个独特时期，妊娠期激素、免疫和代谢发生了显著变化。在这一时期，肠道菌群也发生变化，并在维持健康妊娠中发挥着不可或缺的作用。因此，肠道菌群的组成和功能异常，即肠道菌群失调，将导致各种妊娠并发症易感性增加，给母婴健康带来巨大风险。
然而，该领域的研究仍存在许多争议，比如“无菌子宫”与“宫内菌群定植”的争论。因此，全面理解肠道菌群在妊娠及其并发症中的作用和机制，对于保护母婴健康具有重要意义。此外，本文还讨论了肠道菌群在诊断和治疗妊娠并发症方面的潜力，并考察了肠源性细菌是否可能存在于子宫和胎盘中。
为了从肠道菌群的角度拓展对母婴健康的认知，为开发基于肠道微生态的妊娠并发症预防和治疗策略提供科学依据。山东大学张群业团队在iMeta在线发表了题为 “Intestinal flora and pregnancy complications: Current insights and future prospects” 的文章。本综述系统地概述了妊娠期间肠道菌群的变化，常见妊娠并发症中的异常以及潜在的病因意义。它还探讨了肠道菌群在诊断和治疗妊娠并发症方面的潜力，并考察了肠源性细菌存在于子宫/胎盘的可能性。
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成果介绍
（1）生理妊娠期间肠道菌群的特征性变化
图 1. 生理妊娠期间免疫、激素和肠道菌群的演变
如图1，这些发现表明，怀孕期间肠道微生物群会发生适应性变化，以支持增加的代谢需求和免疫改变，从而维持正常怀孕。然而，其他研究报告了相互矛盾的结果。一项研究发现，怀孕期间肠道微生物群谱稳定，α多样性仅下降。另一项研究报告了肠道微生物群组成没有变化，但代谢活性可能发生变化。
（2）肠道菌群与妊娠相关激素的相互调节
在怀孕期间，肠道微生物群与雌激素和黄体酮等激素之间会形成微妙的相互作用。比如，肠道菌群能够显著调节雌激素水平，肠道中存在大量编码雌激素代谢酶的基因，这些酶能够促进雌激素的解离和重吸收。此外，肠道菌群多样性的减少会降低相关酶的活性，从而减少雌激素的重吸收，降低体内的雌激素水平。而且在孕妇中，左旋甲状腺素（LT4）治疗能够改变甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性亚临床甲状腺功能减退症（SCH）中各种细菌的丰度。这包括妊娠晚期某些细菌的富集和消耗，以及孕晚期其他细菌属的消耗。肠道菌群失调及其在妊娠并发症中的病因作用。
图 2. 妊娠期糖尿病（GDM）机制图
图 3. 妊娠并发症和不良妊娠结局中肠道微生物的数量和相关功能变化
研究表明，PE患者的肠道微生物群与健康孕妇存在显著差异。中国的研究显示PE患者中Bulleidia moorei和产气荚膜梭菌增加，而产丙酸的Coprococcus catus减少。在《肠道》杂志上发表的研究中，通过16S测序分析发现PE患者肠道微生物群的α多样性较低，存在生态失调，致病菌属如梭状芽胞杆菌、Dialister、Veillonella和Fusobacterium显著丰富，而益生菌属如Lachnospira、Akkermansia和Faecalibacterium减少。这些微生物改变与PE的临床指标相关，如血压和肝肾功能生物标志物。
PE患者的肠道微生物群可能会显著升高怀孕前小鼠的血压，怀孕后这些小鼠表现出血压进一步升高，伴有蛋白尿、胚胎吸收或崩解、胎儿胎盘重量减轻和胎盘炎症。这些发现揭示了肠道菌群失调在PE发病机制中的关键因果作用。尽管通过定量聚合酶链反应检测到的孕妇外周血和胎盘中细菌的循环阈值超过了PCR仪器的灵敏度，没有提供肠道细菌通过血流转移到胎盘的证据，但研究更倾向于肠道细菌通过其代谢物SCFA而不是细菌本身来调节PE的发生。（图3和图4）
图 4. 子痫前期（PE）机制图
免疫组化研究显示，IBS组所有DRG神经元中PAR2和TRPVI免疫阳性神经元的百分比和染色强度均显著增加(图3A-D)。Western blot结果显示，DRGs中IBS组的PAR2蛋白水平(1.54 + 0.36)高于对照组(1.02 + 0.18)和AR495处理组(0.96 + 0.28)(图3E, P< 0.05)。IBS组DRGs中TRPVI蛋白水平(1.82±0.42)高于对照组(0.91 + 0.21)和AR495治疗组(1.33 + 0.38)(P < 0.05)。因此，L. plantarum AR495可以通过抑制胰蛋白酶的产生，降低DRG神经节中PAR2和TRPVI过表达引起的内脏过敏。
（3）肠道菌群在诊断妊娠并发症中的潜力
以色列研究人员创立的模型可以准确预测 GDM 风险，并为早期识别和预防 GDM 提供潜力，从而减轻对母亲和胎儿的潜在风险。其研究评估结果显示：肠道菌群和 SCFA 在 PE 中的诊断价值。根据肠道 Akkermansia 和 Oscillibacter 的丰度，PE 的诊断准确率达到 89.7%。当结合血清丙酸和丁酸水平、收缩压和舒张压以及尿蛋白时，诊断效能提高到 98.98%。此外，SCFA 对 PE 具有诊断潜力，可以作为 ICP 的诊断生物标志物，己酸的 AUC 为 0.968。这些肠道微生物群相关指标为诊断妊娠并发症提供了一种便捷的方法。
目前仍然有部分问题需要解决，比如不同研究中同一疾病的肠道细菌谱不一致，个体差异、地理位置、饮食习惯和种族等因素会显著影响肠道微生物群。可能的解决方案包括区域化研究、广泛采样、标准化实验方案、肠道微生物标志物的可行性筛选，以及与其他临床指标的结合。对于具有可靠诊断指标的疾病，研究应转向评估肠道菌群在早期检测和预后预测中的潜力。
图 5. 潜在的基于肠道微生物的妊娠并发症治疗方法
（4）肠道微生态疗法的临床试验
肠道微生态疗法治疗妊娠并发症的临床试验有限，但在其他疾病中已出现有希望的结果。2021 年的一项 2 期 RCT 显示，微生物群导向的辅食原型 （MDCF-2） 在改善中度急性营养不良幼儿的身长别体重和年龄别体重方面比标准即食食品更有效，凸显了其作为膳食补充剂的潜力。此外，3项随机、双盲、安慰剂对照临床试验证明了RBX2660（一种粪便微生物群悬浮液）、SER-109（数十种微生物群的组合）和VE303（8种梭菌菌株）的治疗潜力，这些试验显著减少或阻止了艰难梭菌感染的复发，且无不良事件。
但是仍然存在一些问题需要解决，比如益生元效果的持久性和靶向共生细菌菌株的特异性仍需要进一步评估等，为了解决这些问题，有必要进行大规模的随机对照试验，以有效控制潜在的混杂因素。这种方法将有助于阐明肠道微生物群与妊娠并发症之间的关系及其潜在的诊断和治疗价值。
● 创新性/应用前景
●妊娠并发症严重影响孕产妇和儿童健康，需要紧急研究和治疗策略以减少对健康和社会经济的影响。
●患有各种妊娠并发症的患者的肠道微生物群失调既是导致这些情况的致病因素，也是导致这些情况的原因。
●肠道菌群衍生的代谢产物参与与妊娠并发症发病机制密切相关的各种病理生理途径，包括肠道屏障通透性、炎症反应以及葡萄糖和脂质代谢。
●基于肠道微生物的新兴治疗策略显示出治疗妊娠并发症的潜力，但缺乏随机对照试验 （RCT）的证据来证实这种方法。
参考文献
https://doi.org/10.1002/imt2.167
专家/团队介绍
张群业，男，1974年10月出生，1998年于山东医科大学获医学学士学位，2001年于山东医科大学获生物化学与分子生物学专业硕士学位，硕士毕业后师从我国著名内科学（血液病学）专家陈竺院士，2004年于上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）获遗传学博士学位。博士毕业后在上海第二医科大学附属瑞金医院、上海血液学研究所和医学基因组学国家重点实验室工作，主要从事转录组、蛋白。
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