BNP和NT-proBNP结果怎么不一样?存在优选项吗？AACC年会上专家如此详解

图1 CAP TODAY相关报道截图

一项在急诊科对1586名患者进行的前瞻性研究发现，“排除(充血性心力衰竭)患者的理想临界值是每毫升100皮克的BNP，其灵敏度为90%，特异性为76%，”Farnsworth博士说，称BNP是“考虑排除具有高阴性预测值的患者时有效的生物标志物”。

在2006年发表的一项荟萃分析中，Januzzi等人观察了NT-proBNP诊断充血性HF的表现，“基本上显示了同样的事情，”Farnsworth博士说:“心力衰竭患者的NT-proBNP浓度要高得多。”

“这里的警告是NT-proBNP随着年龄的增长而增加，”他说。NT-proBNP有三条ROC曲线:50岁以下的患者、50 - 74岁的患者和75岁以上的患者。他们建立了特定年龄的临界值，“当他们这样做的时候，他们发现在所有年龄段，他们的灵敏度都是90%——与bnp相同——并且具有相似的特异性(84%)，”法恩斯沃思博士说。这就提出了一个问题:应该使用哪种生物标志物，它重要吗?

法恩斯沃斯博士在谈到AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南时说:“这些指南非常中立，可能是指南所能做到的最中立的了。”该指南指出，在患者护理环境中可以使用BNP和NT-proBNP的值，“但没有说明应该使用哪一个。”但该指南的起草者后来补充道:“只要它们各自的值和切点不互换使用即可。”

“稍微有用一点，”法恩斯沃思博士谈到这个添加时说，“但这意味着什么?特别是在医院系统中，患者在医院之间转移，可能使用不同的方法来检测利钠肽。法恩斯沃思博士说，不仅仅是BNP和NT-proBNP没有特别好的相关性，他指出2014年的一项研究(未发表)，西门子将其BNP检测试剂与其他三种BNP检测试剂进行了比较。他说，在测量值达到100 pg/mL临界值之前，结果相关性很好，超过这个临界值，四种检测结果的差异就相对显著了。

在另一项研究中，一项研究观察了BNP测定中回收率的差异，作者表明“不同系统的回收率是有差异的”，尽管“不是非常显著”。“但在某些情况下，相对于其他情况，相对于另一种BNP的浓度完全相同，你会看到15%的差异。”他说，其中一个原因与检测抗体有关。“这些通常是两步免疫分析，所以他们使用两种不同的抗体。”一些制造商以n端为目标，一些以c端为目标，还有一些以环表位为目标，他说，“这种分子，因为它是一种激素，半衰期相对较短，在循环过程中开始降解。”因此，如果你的检测碰巧检测到n端氨基酸，而BNP已经循环了一段时间，如果你试图在这个区域捕获它，你不一定能够检测到该分子，而在环表位中检测的制造商可以，即SES-BNP试剂。”

法恩斯沃思博士说，NT-proBNP检测在使用的抗体方面要标准化得多。“它们被授权给一家公司，而几家公司使用相同的抗体。所有拥有它们的公司都瞄准了同一个监测区域。尽管如此，它们的回收率仍然非常不同。”“没有很好的参考资料，但这里也发生了有趣的生物化学现象，其中一些是由于翻译修饰。”他说。

法恩斯沃斯博士引用2008年发表的另一项研究(Seferian KR, et al.)说，NT-proBNP无法检测的部分原因与肽本身的糖基化有关。他说，NT-proBNP会自发糖基化，Seferian等人通过制造针对NT-proBNP肽不同区域的单克隆抗体(mab)来证明了这一点。他们得出结论:“内源性NT-proBNP的中心部分是糖基化的，这使得它对分子中间片段的特异性抗体几乎是‘不可见的’。因此，即使使用一种针对分子中心部分的抗体(多克隆或单克隆)进行夹心分析，也可能低估内源性NT-proBNP的真实浓度。”他们补充说:“针对NT-proBNP的N端和C端部分(表位13-24和63-76)的单克隆抗体，是用于优化NT-proBNP免疫检测的最佳候选物。”

法恩斯沃斯博士说:“所有市售的检测方法的抗体实际上都是针对这个区域的。”“这告诉我们，特别是慢性心力衰竭患者，他们更有可能出现糖基化。

他说，其他已知的会影响利钠肽浓度的因素还有肥胖(减少生成)、慢性肾脏疾病(增加NPs)和肾功能衰竭时的糖基化(减少)。

在1296例ED患者中，933例诊断上BNP和NT-proBNP结果一致（72%），340例（26%）部分不一致，23例（2%）完全不一致。（急性ED中BNP和NT-proBNP的加权kappa统计值为0.695 [95% CI, 0.688-0.723]）“这并不显著，”他说这2%。“这不是50%的患者，但也不是零。很明显，在某些人群中会有不同的答案。“因此，对于那些正在过渡到用于心力衰竭分析的利钠肽的不同生物标志物的机构来说，你必须知道你不能只是从一种检测方法切换到另一种检测方法。”在72岁的患者BNP为90 pg/mL， NT-proBNP为1100 pg/mL的情况下，“NT-proBNP表示‘这个病人有心力衰竭’，而BNP表示‘也许你需要做更多的工作’。’”这名患者的检查结果略有不同，他被诊断为心力衰竭。他说，这些分子有时会不一致的原因很清楚。

Farnsworth博士报告了一例72岁男性糖尿病患者，呼吸短促，血压154/98，脚踝周围严重水肿，首先在一家小医院外发现，他的BNP测量为90 pg/mL。转至Barnes-Jewish Hospital时，NT-proBNP浓度为1100 pg/mL。这个病人有心力衰竭吗?法恩斯沃思博士问道。

急性环境中BNP和NT-proBNP测量的公认临界值来自Maisel等人和Januzzi等人的研究。对于75岁以下的患者，BNP <100 pg/mL或NT-proBNP <300 pg/mL可排除心力衰竭，“这是一个非常强的阴性预测值，”Farnsworth博士说。唯一的HF排除差异是在75岁或以上的患者中，NT-proBNP临界值<450 pg/mL (BNP<100)。

他描述了心脏衰竭可能出现的灰色地带。对于所有年龄段的BNP，是100-500 pg/mL。NT-proBNP: <50岁，300-450 pg/mL;50-74、300-900 pg/mL;75岁及以上，450 -1800 pg/mL;50-74、300-900 pg/mL;75及以上，450 - 1800 pg/mL。

法恩斯沃思博士说，在规则类别中，NT-proBNP测量的可接受截止值存在更多差异。NT-proBNP: <50年，>450 pg/mL;50-74， >900 pg/mL;75及以上，>1,800 pg/mL。

在72岁患者BNP为90 pg/mL, NT-proBNP为1100 pg/mL的情况下，通过一项检测(BNP)，他没有心衰，通过NT-proBNP，他有心衰。处理这种情况的方法要考虑结果一致性，Farns worth博士说，这些检测方法在使用这些截止点时的一致性有多好，他和他的合著者在2018年发表的研究中讨论了在急诊科和非急诊科获得的2,729例患者样本。

在另一个病例中，一名65岁男性，终末期肾病史，eGFR <15 mL/min/1.73m2, 4期心力衰竭，射血分数为38%。他在服用血管紧张素转换酶抑制剂，利尿剂和受体阻滞剂。“他的终末期肾病或肾功能受损对HF生物标志物的影响有多大？”法恩斯沃思博士问道。他说，ESRD最显著的影响将是NT-proBNP，“它实际上几乎与清除机制有关——至少我们认为它与清除机制有关”（Lafontan M, et al.）。法恩斯沃思博士说，BNP是受体介导的，在清除过程中具有蛋白水解作用。“它是一种激素，”所以它会被受体内吞，然后降解，或者在血浆中循环时进行蛋白水解裂解和分解。相反，NT-proBNP被认为是一种相对惰性的分子。由于NT-proBNP主要通过肾脏清除，因此肾功能受损的患者NT-proBNP的肾脏清除率降低。在他们的研究中，法恩斯沃思博士和他的合著者将患者按CKD分期进行了分类，从1级（如果不是完全正常的话，也相对正常）到5级（终末期肾病）。他说：“这些患者通常正在接受透析，或等待移植，或已经接受了移植。”图1显示CKD患者NT-proBNP浓度相对于BNP浓度升高。“正常患者的NT-proBNP应该是BNP的3到4倍，”Farns-worth博士说。但随着肾功能的下降，NT-proBNP相对于BNP浓度的增加，他说，“到一个点，它几乎比基线增加了四到五倍。”Farnsworth等人写道：“CKD对两种方法的一致性有深远的负面影响。”图2显示CKD患者NT-proBNP相对于BNP升高。他和他的合著者写道：“这些结果表明，CKD患者中NT-proBNP相对于BNP的增加，至少部分降低了利钠肽之间的诊断一致性。这表明CKD患者可能需要不同的临界值。”

2020年发表的一项关于伴有和不伴有房颤的CKD患者的研究重申了这种影响。他说，与他的研究小组的数据相似，终末期肾病患者（eGFR<60且伴有房事）NT-proBNP与BNP的比值约为10:1，而预期的比值约为3:1或4:1。Farnsworth博士说，对于肾功能改善或正常的患者，Rørth等人发现NT-proBNP与BNP的比例接近6:1。就像65岁男性ESRD和4期心力衰竭的病例一样，“你在终末期肾病患者身上看到的是NT-proBNP相对于BNP更高，”他说。

图2 慢性肾病患者升高的NT-proBNP与BNP相关性

Farnsworth博士报告了第三例病例：一位58岁的女性，有三期心力衰竭史（射血分数39%），正在服用血管紧张素受体-血管紧张素抑制剂（ARNI）。是BNP还是NT-proBNP有关系吗？他解释说，ARNI通常是两种药物的混合物：苏比里尔和沙库巴曲/缬沙坦。沙库巴曲/缬沙坦是一种血管紧张素II受体阻滞剂，其作用类似于血管紧张素转换酶抑制剂，有助于降低血压和改善利尿。它和苏比利一起给药，苏比利是一种神经球蛋白抑制剂。他说：“Neprilysin是蛋白水解分解BNP的主要酶之一，”因此我们认为，苏比利将抑制Neprilysin和BNP在较长时间内保持升高。“由于BNP是一种循环激素，它具有重要的生理直接作用，例如改善利尿。”在一项双盲试验中，8,399例心力衰竭和射血分数降低患者将ARNI治疗与ACE抑制剂进行了比较。。作者在随机患者入组时和8个月后再次测量NT-proBNP。8个月后，他们发现ARNI组的NT-proBNP水平显著下降，从中位数约1,200 pg/mL降至约900 pg/mL，而ACE抑制剂组的NT-proBNP浓度在人群中没有变化。他说，与在同一时间使用相同方案的同一患者中测量的BNP相比，ARNI组的BNP浓度没有下降。“实际上有轻微的显著增加，这在生理和化学上是有道理的”，因为患者服用了一种应该增加BNP浓度的药物。相比之下，ACE抑制剂组的BNP水平略有下降。Packer等人写道：“因为BNP（而不是NT-proBNP）是neprilysin的底物，BNP的水平将反映药物的作用，而NT-proBNP的水平将反映药物对心脏的影响。“他们的意思是，‘如果你想监测这些病人的情况，你应该监测NT-proBNP，而不是BNP。”法恩斯沃思博士说。“你预计BNP不会改变，所以你应该使用NT-proBNP作为你的主要指标。”仔细观察数据就会发现：“凭直觉来说，在整个人口水平上，明显存在差异，”法恩斯沃思博士说。“但根据研究数据，患者之间的差异并不那么明显。”在今年发表的一项研究中，335名晚期心力衰竭患者使用沙比里尔/沙库巴曲/缬沙坦联合治疗或单独使用沙库巴曲/缬沙坦，作者发现“在降低NT-proBNP水平方面，沙比里尔/沙库巴曲/缬沙坦与沙库巴曲/缬沙坦之间没有统计学上的显著差异”（Mann DL等）。中华医学会心内科杂志。2022;7(1):17-25。“这意味着，至少对我来说，NT-proBNP并不一定比BNP更有助于监测接受ARNI治疗的患者，也许这不是我们应该选择生物标志物的原因，”Farnsworth博士说。在接受ARNI治疗的58岁三期心力衰竭女性患者的案例中，法恩斯沃思博士在谈到生物标志物的选择时说：“我个人认为这并不重要。”

巴恩斯-犹太医院核心实验室拥有bnp和NT-proBNP两种检测平台，但其自动化生产线上的主要仪器使用NT-proBNP检测。“这对周转时间有一点帮助，并有助于提高吞吐量，”法恩斯沃思博士告诉今日CAP。他建议：“你应该使用你所在医院的平台。“这将更多地取决于你使用的仪器，而不是依赖于研究，”他强调说，“也许还有一些生理上的差异。”谈到他的实验室在2017年改用NT-proBNP时，他说：“很难改用一种与以前的检测方法最多只有适度相关性的检测方法。有趣的是，我们几乎没有收到任何来自供应商的反馈，”这可能是由于转型前提供的“重要教育”和三个月的重叠。

BNP和NT-proBNP生物标志物的前景如何？他说，一个新兴的领域是在儿科中适当地使用切点和参考间隔。他和他的合作者写了一篇论文，2022年8月5日在线发布。doi:10.1016/j.c clinbiochem. 2022.08.003)，在儿科人群中比较BNP和NT-proBNP的类似研究。他指出：“问题在于，这些生物标志物的用途截然不同，而且没有像成人那样确定的切点或参考区间。”这在所有儿科参考区间都是普遍存在的。“它们并没有特别明确的定义，”他说。虽然与成人相比，儿科患者需要BNP或NT-proBNP检测的情况要少得多，但“对于那些需要检测的人来说，这对监测各种心脏病理非常重要。”他说：“为每个测试应用正确的参考区间对于提供者如何解释结果至关重要，特别是当机构改变分析方法或儿童在机构之间移动时。”

表1 BNP与NT-proBNP生物学性能和临床应用比较

总之，BNP和NT-proBNP都有其各自的优势应用场景。例如，对于慢性肾病患者，优选用BNP检测；而对于沙库巴曲/缬沙坦用药期间患者，则应优先选用NT-proBNP检测；儿童、慢性肾病有必要设立单独的参考区间。