减少地塞米松抑制试验的假阳性结果，检验科能做什么？

对于有库欣综合征临床表现的患者，可使用低剂量地塞米松抑制试验进行筛查。抑制试验假阳性结果可能导致不必要的治疗干预和医疗费用的浪费。一项研究评估了一种通过同时测量血清地塞米松和皮质醇浓度来减少假阳性筛查结果的方法。研究显示，血清地塞米松浓度测定是一种对于医学实验室来说实用且性价比高的选择，可以减少因地塞米松生物利用度低或不遵守给药说明而导致的假阳性结果。

低剂量地塞米松抑制试验（DST）是一种广泛使用的库欣综合征筛查试验。在晚上11点至12点之间服用1mg地塞米松后，无库欣综合征患者的血清皮质醇通常在第二天早上被抑制至<1.8μg/mL（50 nmol/L）。而患有库欣综合征或其他与皮质醇分泌相关的病症的个体在服用地塞米松后的早晨通常无法将皮质醇抑制在1.8μg/dL以下。据报道，使用1.8μg/mL作为皮质醇临界值，采用低剂量DST诊断库欣综合征的敏感度和特异度分别为>95%和80%。其他筛查试验包括24小时尿游离皮质醇测定和午夜唾液皮质醇浓度测定，与DST联合使用，以支持或排除诊断。然而，尿液和唾液中的皮质醇浓度可能非常低，共识指南建议重复这些检测，以解决分析物浓度降低时准确性欠佳的问题。低剂量DST是一种实用且简单的库欣综合征筛查方法，具有高灵敏度和中等特异度。

除库欣综合征外，还有其他一些疾病可出现提示皮质醇增多症的表现。例如，肥胖、糖尿病、妊娠、口服避孕药或雌激素、长期饮酒或危重患者可能伴随下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈抑制受损或皮质醇结合蛋白浓度改变，导致生化筛查结果异常。此外，在服用细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平）的患者以及未按规定服用地塞米松的患者中均可观察到假阳性DST结果。值得注意的是，DST假阳性可能会导致进一步的检查、不必要的干预和可避免的医疗费用支出。

为了提高这种筛查测试的特异性，有学者建议在地塞米松给药后的早晨同时测量血清地塞米松和皮质醇浓度。这种方法可以使临床医生验证地塞米松水平是否达到了足够抑制皮质醇的浓度，并减少由药物服用依从性差或生物利用度低引起的假阳性结果。先前的一项研究确定地塞米松浓度为≥130ng/dL（3.3nmol/L）是皮质醇抑制的最低浓度，并指出通过将该测量值纳入实验室检查，DST假阳性略有降低。在一些医学实验室中，当低剂量DST后皮质醇未被抑制（<1.8 ng/mL）时，会进行血清地塞米松浓度测定。使用参考实验室公布的参考区间下限作为二元临界值来区分低水平和治疗性地塞米松水平。根据这些信息，得出关于DST后皮质醇结果有效性的结论。

一项研究汇总了2017年1月1日至2020年5月31日期间美国一家大型医院和其附属的8家医院的所有同时检测血清地塞米松和皮质醇浓度的数据，在此期间，有183份血清样本同时检测皮质醇和地塞米松浓度。在这些样本中，91个血清地塞米松浓度测定因医嘱错误、患者拒绝或适当抑制血清皮质醇至<1.8μg/dL而被取消。2名患者进行血清地塞米松浓度测定未同时进行皮质醇测定，被排除在外。在DST后第二天上午9点之后收集了20份样本，这也被排除在外。其余70例患者被归类为治疗性或低血清地塞米松水平，使用执行该检测的参考实验室提供的DST后地塞米松水平参考区间的下限。在参考实验室1（n=40）进行的血清地塞米松测量值下限为140 ng/dL，在参考实验室2（n=30）进行的血清地塞米松测量值下限为180 ng/dL。两个参考实验室均通过LC-MS/MS测量血清地塞米松浓度。通过免疫方法（Roche cobas） 测定血清总皮质醇水平。皮质醇结果也根据测得的浓度分为抑制或未抑制，截断值为1.8μg/dL。因此，根据测定的皮质醇和地塞米松浓度，将每个结果分为4组之一：（a）抑制皮质醇，地塞米松水平低;（b）抑制皮质醇，治疗性地塞米松水平;（c）未抑制的皮质醇，低地塞米松水平（假阳性）;或（d）未抑制皮质醇，治疗性地塞米松水平。

表1  血清皮质醇和地塞米松的分类结果（1 mg地塞米松给药后次日清晨）

治疗性地塞米松水平定义为浓度等于或大于进行测定的实验室提供的参考区间下限。在参考实验室1[参考区间下限：140ng/dL（3.5 nmol/L）]进行了40次测定，在参考实验室2进行了30次测定（参考区间下限：180ng/dL[4.5nmol/L]）

在为期41个月的研究期间，测定了来自63名个体的70组血清皮质醇和地塞米松水平。DST 年龄为15.6至86.2岁，中位数为61.7岁。研究人群主要是女性（n = 46）。皮质醇和地塞米松血清标本采集的中位时间为上午8：14（SD：1小时32分钟），包括上午9点之后采集的标本（n=90）。

结果分类显示，大多数个体（n=35）在给予1mg地塞米松后，抑制了皮质醇（140或180 ng/dL）（表1）。第二组皮质醇未被抑制（≥1.8μg/dL）同时达到治疗性地塞米松水平，包括22对结果。其次是皮质醇未受抑制和地塞米松水平低的组（<140或<180ng/dL;n=10）；最后，3例个体被鉴定出皮质醇水平受抑制和地塞米松水平低。

本研究的结果证实，低剂量DST后血清地塞米松浓度测定可减少与低于治疗药物浓度水平相关的假阳性筛查结果。在70组同时测量的患者中，32组（46%）皮质醇水平在低剂量DST后为≥1.8μg/dL。在该组中，10个（31%）结果对显示地塞米松浓度低于参考区间的下限，表明生物利用度低或未遵守给药说明（图1）。该组的10个结果中有2个来自一个最终被高剂量DST排除的库欣综合征的个体。其余8名患者中有3名在DST期间服用已知的CYP3A4诱导剂卡马西平或扑米酮。一人被诊断出患有库欣综合征，其他人通过使用增加剂量的地塞米松进行重复测试而被排除在外。

这些数据中一个值得注意的发现是皮质醇抑制和地塞米松水平低的组。这3人之前早上的皮质醇测量值均为>5μg/dL;然而，他们DST后地塞米松水平略低于参考区间，可能反映了地塞米松代谢的个体间差异。值得注意的是，所有3个患者的结果在电子病历中都被解释为正常，并且没有进行额外的筛查检测。这3个结果也引出了一个问题，即如果皮质醇得到适当抑制，为什么还要测量地塞米松水平？一些医疗机构仅在DST后皮质醇水平≥1.8μg/dL时测定血清地塞米松浓度，但是其他医疗机构并不效法。

通过文献检索发现，2017年的一项研究也指出了在DST后测量血清地塞米松水平的实用价值。在这项研究中，研究者应用≥3.3 nmol/L（约130ng/dL）的阈值来定义地塞米松的治疗水平，并使用≥50 nmol/L（约1.8ng/dL）的皮质醇临界值来定义未抑制的反应。他们观察到的假阳性率为10%，注意到低剂量DST对库欣综合征的临床诊断特异性略有增加，并证实皮质醇阈值≥1.8μg/dL是评估血清地塞米松水平的适当截断值。在我们的研究中，与血清地塞米松低水平相关的假阳性率约为14%（1/7）。这个略高的比率可能因为本研究使用2个不同的参考实验室进行地塞米松水平测定，这两个实验室的临界值都比2017年报道的那项研究使用的临界值更高。

皮质醇阈值范围约为3.6-7.2μg/dL，过去已被应用于区分抑制和未抑制的低剂量DST反应。使用相对较高的阳性临界值的好处是增加了临床诊断的特异性;但是，这种方法会降低灵敏度。这值得引起注意，因为一些患有轻度库欣综合征的人可能由于对地塞米松的反应将皮质醇抑制在低于3.6-7.2μg/dL的建议阈值以下。因此，我们采用较低的皮质醇临界值≥1.8μg/dL，以最大限度地提高敏感性。这种低皮质醇临界值提供了最佳敏感性，而血清地塞米松水平测定则提高了特异性。可以说，同时测定血清皮质醇和地塞米松水平是提升库欣综合征筛查效能的实用选择。