翻译：吕政 胡英英医师
介绍：尽管技术得到发展，但在预防复发性1型糖尿病的儿童和青少年糖尿病酮症酸 (DKA)的效果仍欠满意，同时他们可能伴有危及生命的急性并发症。我们报告一例罕见的非闭塞性肠系膜缺血(NOMI)，在DKA缓解后仍有临床症状，并回顾了最近关于儿童和青少年DKA相关的NOMI流行病学和发病机制的文献。
病例介绍:一名13岁女性，既往诊断为T1D，因低血容量性休克、DKA、高渗状态和急性肾损伤(AKI)就诊于急诊科。DKA改善后仍有持续性的腹痛，经反复超声评估最终怀疑为肠穿孔，行手术治疗。术中诊断为NOMI。
结论：对于有DKA、持续腹痛和严重脱水的儿童患者，即使在DKA缓解后，也必须怀疑诊断为DKA相关的NOMI。
关键词:非闭塞性肠系膜缺血(NOMI)， DKA(糖尿病酮症酸中毒)，胰岛素泵(CSII:持续皮下输注胰岛素)，急性肾损伤，高渗性(高血糖)昏迷，T1DM(1型糖尿病)
介绍
糖尿病酮症酸中毒(DKA)是1型糖尿病(T1D)最严重的危及生命的急性并发症。(1) DKA可作为T1D的首发表现，但也可在病程中偶尔发生，更少的患者反复出现。DKA通常表现为几周内出现的短暂症状。诊断是基于生化(高血糖和代谢性酸中毒)和临床(脱水，恶心，呕吐)表现。此外，腹痛也是经常观察到的，特别是在严重的代谢性酸中毒患者。（2）虽然胃肠道受累的原因尚未完全阐明，但可能涉及胃排空延迟、麻痹性肠梗阻、电解质紊乱和代谢性酸中毒。治疗后24小时内未得到缓解应立即寻找其他原因。(3)我们报告一例罕见的非闭塞性肠系膜缺血(NOMI)病例，在逐渐缓解的严重DKA的情况下，表现为持续性腹痛。本文还将对儿童和青少年DKA相关NOMI的流行病学和病理生理学的最新文献进行讨论。
病例报告
病例介绍
1例13岁女性，既往诊断为T1D，入住急诊科，自入院前一天起出现难以抑制的呕吐、少尿和意识状态恶化。该女童在9岁时被诊断为自身免疫性T1D(发病时无DKA)。既往病史无特殊。开始传感器增强型胰岛素泵（SAP）治疗，随访的特点是血糖控制不理想(最新HbA1c为60 mmol/mol)。入院时，患儿表现为低血容量性休克，意识状态改变(GCS12)，无明显神经定位体征、皮肤苍白、Kussmaul呼吸。患者体格检查无特殊，除了脉搏减弱和心动过速，四肢末梢温度下降，毛细血管再充盈时间延长(> 2秒)。静脉血气分析和实验室检查显示严重DKA，高渗状态，急性肾损伤(AKI)伴高钾血症，ECG分析证实(表1)。输注2次生理盐水(每次10 mL/kg)，重要参数有所改善。没有使用碳酸氢钠。然后患者被转移到重症监护室(ICU)，根据最新指南进行DKA矫正，逐步解决DKA、高渗状态、AKI和电解质失衡。脑部CT排除脑水肿。到达医院时，病人的胰岛素泵控制器提示，胰岛素泵失效。值得注意的是，泵的设计是在72小时后自动关闭，并响起警报以提醒用户在接近到期时更换泵。患儿后来承认，在祖父母家时没有更换即将到期的胰岛素泵，因为她没有任何替代品，而且害怕母亲的生气。当DKA缓解后，患者被转移到儿科，并恢复了她的SAP。自入院以来，患者指出在DKA治疗过程中一直有持续的腹痛。除了轻微的稀便外，没有其他体征或症状，并收集了粪便进行微生物检测。腹部超声提示回肠壁轻微增厚。DKA缓解后第2天，艰难梭菌毒素检测呈阳性，开始口服万古霉素治疗。第4天，随访超声仅确认结肠炎征象。第5天，腹部症状和体征加重，伴有发热和炎症指数升高(CRP 145 mg/L，正常范围<6 mg/L)。因此，重复进行腹部超声检查，发现一个不均匀的8x3 cm的多腔区，并有一个小的中空成分(图1)。开始使用甲硝唑治疗，并将患者转移到市儿外科中心。腹部磁共振成像提示一个巨大的、充满液体的盆腔脓肿，内有气泡，怀疑是肠穿孔，并伴有肠壁造影增强(图1)。因此进行了紧急回肠切除术(44厘米)，术中诊断为NOMI。术后哌拉西林他唑巴坦和庆大霉素抗生素治疗7天，甲硝唑和万古霉素治疗10天。患者从肠外喂养过渡到肠内喂养3周后出院。出院前腹部超声检查结果正常，无炎症或游离腹水迹象。
表1：实验室检查
图1：(A)腹部超声显示膀胱和子宫之间有囊性脓肿(箭头)。(B-E)腹部MRI示盆腔大脓肿(箭头)伴气泡，肠穿孔(B-D: T2加权)，肠壁增强(E: T1加权)，附件区正常(箭头)。
讨论
尽管最近意大利的一项研究表明，在过去几年中儿童T1D诊断中DKA的频率有所下降，但DKA的频率仍然高得令人无法接受。关于意大利儿童复发性DKA发病率的数据也不太一致。回顾2011年11月至2012年4月在意大利29个糖尿病中心进行的一项研究，继发性DKA的发生率为2.4次/ 100 py，并随着年龄的增长而增加。较低的社会经济地位与较高的DKA风险和较高的糖尿病相关并发症发生率相关。T1D诊断后儿童发生DKA的风险通常是由于有意或无意的胰岛素遗漏，或有时与并发疾病和胰岛素需求增加有关。DKA的经典临床表现包括多尿、多饮、多食、体重减轻，但也可迅速发展为呕吐、腹痛、脱水、虚弱、嗜睡。腹痛和肠梗阻可由于低血钾、酸中毒和内脏灌注不良引起。这些症状和体征在40-75%的DKA病例中有描述，通常在治疗的头24小时内，在给予液体和胰岛素后消失。在DKA的初始阶段，腹部疼痛可能严重到足以达到急腹症的程度。6%的成人病例需要手术治疗(主要是急性胆囊炎或阑尾炎)。
DKA和NOMI的发病机制
DKA 的特征是相对或绝对胰岛素缺乏和反调节激素水平升高，如胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇、生长激素和促炎细胞因子。（15）血浆中高水平的反调节激素导致糖异生和糖原分解，葡萄糖产生增加，外周葡萄糖利用率降低。这会导致高血糖、高渗、脂肪分解增加和生酮。（13）葡萄糖诱导的渗透性利尿会导致血管容量不足、严重脱水和心输出量降低；此外，儿茶酚胺能的高表达可能导致灌注不足。因此，建立了一种以牺牲肠系膜灌注为代价来维持重要器官灌注的生理机制。由于肠系膜血管持续收缩，肠道中出现供需不匹配，导致肠道血流量和氧气供应减少，尤其是脆弱的浅表黏膜。（16）这代表了NOMI发生的主要病理机制，NOMI是指没有肠系膜动脉闭塞的急性肠系膜缺血（图2）。（17， 18）NOMI 引起的组织损伤通常始于肠系膜血管痉挛，然而，血流恢复（例如在DKA液体治疗期间）会加剧缺血/再灌注造成的损伤。（19）缺血发作后，可分为三种不同的过程：缺血期、再灌注期和损伤期。在急性动脉闭塞中，这些过程依次发生；在非闭塞性缺血中，不同的阶段可以同时发生，间歇性甚至重复发生。氧合血流的重建会产生氧自由基代谢产物，并在先前过度灌注的肠道区域引起局部炎症。长时间缺血再灌注损伤诱导的细胞损伤可能导致细胞凋亡、自噬、坏死和坏死性凋亡。（20）膜的完整性丧失，伴有进一步的细胞坏死。活性氧（ROS）不仅比单纯缺血的损伤作用更大，而且损害也不再局限于缺血区域。（21）NOMI约占所有肠系膜缺血病例的20-30%，是一种潜在的致命疾病，死亡率高达50%。（17， 22–25)
图2 ：DKA中的非闭塞性肠系膜缺血。用 BioRender.com 创建。
NOMI 作为 DKA 的并发症
它往往主要发生在心输出量低和其他危险因素的老年患者身上，但之前已经描述过一些儿科病例。这些儿童通常有潜在的基础疾病的表现，例如家族性自主神经功能障碍、Addison病、内脏左右转位、烧伤、血液系统恶性肿瘤化疗、脑炎和脓毒性休克。（26–34）虽然罕见，但NOMI是在成年糖尿病患者中观察到的DKA并发症。（18）大多数描述的病例是50岁以上的患者，其病情迅速恶化需要手术切除坏死性肠管。（35–39）已有两例DKA背景下的NOMI儿科病例报道（表2）。（40， 41）尽管进行了充分的液体复苏和胰岛素给药，但这些患者的一般临床状况和腹部症状提示并发症的发生。当影像学评估中发现明显的缺血迹象时，两个患儿都接受了剖腹手术和随后的肠切除术。Chan Chua等人描述的青少年男性的临床演变可能是由潜在的神经系统合并症（自主神经病变）引起的。（41）目前，Di Meglio等人描述的3岁女孩是唯一报告的T1D发病前是健康儿童的NOMI病例。（40）NOMI在DKA中的发病机制仍然难以捉摸，尽管这两种情况很可能涉及至少部分共同的潜在机制。先前的几项研究表明，在DKA期间，儿茶酚胺，肾素-血管紧张素系统和血管加压素激活可能促进肠系膜动脉痉挛。（42）Nieuwdorp M等人也认为内皮糖萼（EG）功能障碍可能是DKA中NOMI发病的可能机制之一。（43）EG是覆盖血管内皮的一层蛋白聚糖，由携带一条或多条共价连接的糖胺聚糖链的核心蛋白组成;它调节血管张力和通透性、炎症和凝血。（18，44）高血糖状态下的EG损伤可能导致血管痉挛，灌注不足，以及由于高凝状态而促进炎症和微血栓形成，最终导致NOMI。（18)
表2：文献中儿科DKA相关NOMI的总结。
结论
尽管使用了先进技术，但T1D儿童和青少年的复发性DKA预防需求仍未得到满足，并可能伴有危及生命的急性并发症。对于患有DKA、持续性腹痛和严重脱水的儿科患者，必须怀疑DKA相关NOMI的诊断。重要的是，我们的病例强调了NOMI如何在几天内表现出非常微妙的发作，伴有轻度进行性腹痛和不明显的超声成像，直到出现明显的症状和并发症迹象（即肠穿孔）。
