摘要：
静脉体外膜肺氧合(VV ECMO)作为有创机械通气的替代方案，已开始应用于存在自主呼吸的清醒的患者。在这种情况下，由于生理性心肺变异性的增加，患者呼吸活动和ECMO系统功能之间的动态相互作用影响了临床治疗。体外二氧化碳清除对患者呼吸驱动的影响是可变的，并不总是可以预测的，一些患者对二氧化碳清除的反应是呼吸频率和做功减少，而另一些患者表现出持续的高呼吸做功，不依赖于二氧化碳的清除。虽然这种不同相互作用的病理生理学机制尚不清楚，但需要提高监测能力，以确定对有反应者最佳的支持力度，并避免无反应者的呼吸机损伤的风险。患者呼吸模式的急剧变化也可能发生在自主呼吸过程中，这使得维持恒定的体外呼吸支持水平变得困难，这也是因为肺-心脏相互作用引起的静脉血容量分布的变化会影响体外血流。当气体交换由体外系统提供时，肺功能及其随时间的演变的评估是具有挑战性的，因为只有当肺泡通气量恢复时才能充分评估氧合和二氧化碳清除能力，从而减少体外二氧化碳的清除。对于不同类型的急性呼吸衰竭，使用“清醒ECMO”的理由各不相同：基础疾病的病理生理机制影响患者-ECMO的相互作用和支持的目标。本文就不同原因引起的急性呼吸衰竭患者在清醒保留自主呼吸时应用ECMO的病理生理学、技术挑战和监测问题进行讨论。
关键词：清醒；自主呼吸；体外膜肺氧合；静脉-静脉；急性呼吸窘迫综合征；肺移植桥；慢性阻塞性肺疾病
前言
静脉-静脉体外膜氧合(VV ECMO)正在经历一个新的时代，因为在过去的10年里，技术的进步使它更安全、更容易使用。其临床适应证已逐渐扩展到不同的病理类型[急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、终末期呼吸衰竭合并肺移植、慢性阻塞性肺疾病(COPD)]，并在世界范围内得到广泛应用。直接的结果是，这种呼吸支持开始被认为是有创通气的替代方案，而有创通气对许多呼吸衰竭患者有严重的不良影响(1,2)。维持患者非插管和自主呼吸可能有几个病理生理学益处：最佳的通气-血流比例将被保留(3-5)，肌肉张力将允许在呼气末更好地扩张肺以避免肺不张(6-8)，呼吸机相关肺炎的发生率将减少(9)，镇静剂的血流动力学副作用将减少，在自主呼吸期间较低的胸腔内压将增加静脉回流，这一机制可以改善心脏充盈，进而改善心输出量(10)。让患者保持清醒还有一些额外的好处：(I)患者可以积极地进行身体康复，从而减少危重症患者多发的神经系统并发症(11-13)；(Ⅱ)减少使用镇静剂可以降低精神紊乱的发生率(14，15)；(Ⅲ)此外，清醒状态使患者能够与护士和医务人员以及亲属和朋友进行交流。
然而，在清醒的自主呼吸条件下使用VV ECMO时要谨慎，不要忘记您正在处理的是一个强大的侵入性设备。主要的警告必须是关于通气的控制：一方面，必须避免无辅助的自发过度通气，因为它可能与有创通气本身一样有害，也可能意味着更高的呼吸功和更多的氧气消耗(16-19)；另一方面，必须防止通气不足(高水平的二氧化碳清除可能造成的后果)，因为它会导致呼吸衰竭的恶化。最后，清醒患者发生导管和器械移位的风险更高。由于这些原因，清醒患者行VV ECMO治疗，必须密切监测，以最大限度地减少与治疗方法相关的可能缺点。
在本文中，我们将重点介绍清醒ECMO时的病理生理学和人机交互的特点，并指出自主呼吸患者在使用这种有创呼吸支持管理的一些技术方面和监测问题。本文最后将讨论不同类型呼吸衰竭时清醒VV ECMO的基本原理。
病理生理学与人-机交互
体外气体交换的驱动规律与人体生理学相同。二氧化碳的去除主要取决于通气(即新鲜气体流量，二氧化碳含量几乎与二氧化碳分压呈线性关系)；其次，但不能忽略的是，取决于进入回路的血液中的部分二氧化碳分压(输入二氧化碳分压)和血液流量(以对数关系)(20)。另一方面，输入氧合器的血饱和度越低，氧弥散越大，但它主要依赖于灌流(即体外血流)，由于氧-血红蛋白结合-解离曲线(S形)(21)，血液氧合是一个饱和过程。
实际上，医生通过改变体外血流量和气体流量来分别调节氧合和二氧化碳的清除。但清醒、自主呼吸的患者是一个独立且不可预测的变量，与ECMO支持相互作用。发生这种情况的原因既有机械原因，影响ECMO引流和灌注(即体外血流)，也有病理生理原因，取决于患者对ECMO二氧化碳清除和O2弥散的反应。
生理代谢相互作用
在VV ECMO中，体外血流从中心静脉引出并返回到中心静脉。因此，不会产生直接的血流动力学改变(例如，前负荷或后负荷的变化)或心脏支持，对患者病理生理的所有影响都源于人工肺的二氧化碳清除和氧弥散。
二氧化碳清除是VV ECMO的主要和有效效果。纠正呼吸性酸中毒，如果存在，可以减少肺血管阻力，心动过速和失衡的高心输出量(22)。一些患者对二氧化碳清除有生理反应，他们的肺泡通气量成比例减少，而另一些患者则不是(20，23，24)。无反应的原因多种多样，包括激动和不适、咳嗽、肺部疾病的全身性后果(即脓毒症休克、血流动力学紊乱、发热、氧耗增加)，或涉及除pH/PaCO2水平以外的其他控制呼吸和呼吸困难的机制(25)。在有反应的患者中，增加二氧化碳清除会导致分钟通气量的相应下降，直到呼吸暂停(100%二氧化碳清除)。低通气会降低肺的通气血流比值，并可能导致再吸收性肺不张(通过使用高吸入氧分压促进)、肺塌陷和低氧血症恶化(26)。从实用的角度来看，在这些患者中，必须对新鲜气体流量进行滴定，以缓解呼吸困难和纠正过度通气，同时避免严重的换气不足、呼吸暂停和肺萎陷。非侵入性应用正压(头盔CPAP或面罩NIV)可帮助限制肺泡塌陷。适当的控制呼吸困难和减少分钟通气量将减少呼吸功和呼吸肌的耗氧量(严重呼吸困难时可能高达总耗氧量的50%)，从而改善氧合和末端器官的氧气输送(27)。
尽管去除了二氧化碳，但无反应的患者仍将继续过度通气。这种增加的通气量将降低进入膜肺的血液的PaCO2，从而降低体外清除二氧化碳的能力，并导致恶性循环(图1)(24)。
关于氧弥散，纠正低氧血症本身可能会减少非高碳酸血症患者的严重呼吸困难(28)。通过增加静脉血氧饱和度和静脉血氧分压，VV ECMO可减弱缺氧性肺血管收缩的生理反应，从而增加分流[29]。这会削弱ECMO对动脉氧饱和度的效应，但可以降低肺动脉压间接降低右室负荷(图2)。
最后，人工肺不仅是气体交换器，也是热交换器。ECMO电路起到了“体温调节系统”的作用，它调节病人的体温，通常可以掩盖发烧。这种体温控制的物理手段对镇静效果欠佳的脓毒症患者很有用，因为降低体温将降低氧耗，改善VO2/DO2平衡。相反，循环管路的热交换器抵消了发热产生的生理机制，导致清醒患者的氧耗量未被察觉地增加。
机械相互作用
体外血流量取决于导管类型(直径、孔数和M数)和位置，以及容量状态(即前负荷、静脉回流和中心静脉血量)。由于肺-心相互作用和离心泵的前负荷依赖性导致静脉血容量分布的变化，从正压通气切换到自主呼吸可以在很大程度上影响体外血流。
无论是血管外压力的增加，还是包含引流管的静脉中血流量的减少，都可能导致静脉塌陷，导致血流量减少甚至中断。自主呼吸期间胸腔内压力的周期性变化对肺功能正常的患者的血流动力学影响通常可以忽略不计(30)。然而，在呼吸窘迫的情况下，吸气性胸腔内压可能变得非常低，隔肌偏移更明显，导致血液从下腔静脉转移到上腔静脉，以及由于腹压增加而导致下腔静脉塌陷(31)。如果将引流管放置在下腔静脉(股静脉插管)，最终结果是体外血流量减少。胸内压对血容量的影响也解释了为什么应用某种气道正压(CPAP或NIV)可以改善胸外静脉引流(增加静脉回流阻力，导致下腔静脉血容量增加)。因此，由于引流困难而导致的血流量减少会导致清醒病人的恶性循环。血流量的任何减少都会导致体外氧气输送的减少。如果血流量变得很低(甚至停止)，二氧化碳的排出也会受到影响，患者会经历突然的呼吸困难，这进一步影响ECMO的引流，特别是在股静脉插管的情况下。
暂时停止离心泵(以中断对静脉壁的吸入作用)、镇静(以减少焦虑和吸气驱动)和/或无创呼吸机(支持呼吸困难并增加胸腔内压)可能有助于中断这种恶性循环。双腔导管，因其同时包含胸腔内和胸腔外引流，受这种相互作用的影响较小。
图1以二氧化碳进入膜肺的分压(pCO2 Pre-ML)为函数，体外清除1升气流量中的二氧化碳。临床上，pCO2 Pre-ML越低，去除等量二氧化碳所需的气体流量就越高。在低二氧化碳水平的ARDS患者中，Pre-ML在最大气体流量时的二氧化碳清除量不足以减轻呼吸窘迫。ARDS，急性呼吸窘迫综合征；COPD，慢性阻塞性肺疾病。经参考文献许可转载(24)。
图2清醒患者行肺移植桥接VV ECMO前后，体循环和肺收缩压的变化。病人有自主呼吸和严重低氧血症。搭桥术前后二氧化碳动脉压均正常(约39毫米汞柱)。如图所示，VV ECMO开始后，肺动脉收缩压从大约100毫米汞柱逐渐改善到60毫米汞柱。VV ECMO，静脉-静脉体外膜肺氧合。Systemic arterial pressure，动脉收缩压。Pulmonary arterial pressure，肺动脉压。Heart rate，心率。
清醒ECMO期间的管理
清醒、非插管患者的呼吸管理有两个主要挑战：(I)在体外系统提供气体交换时评估患者肺功能；（II）评估患者未连接呼吸机时的呼吸模式与做功。
对患者肺功能的评估
氧合
V-V ECMO不能提供完全的动脉氧合，因为它是一个串联通路，仅能使有限的心排量（不超过50-60%）完全氧和。此外，由于PvO2增加引起的部分可逆的缺氧性血管收缩与体外CO2清除引起的在肺泡毛细血管膜上氧气及二氧化碳不平衡的化学交换（建立以呼吸商为分母的肺泡气体方程），可能进一步损害患者肺脏的氧合功能。后一种情况表明，如果没有足够的CO2呼出，就不能恰当地评价患者肺氧合功能。从实际情况出发，这意味着只有当肺泡通气恢复，减少体外二氧化碳清除时，才能充分检测患者肺的氧合功能。由于这些已知的局限性，功能性肺内分流术（以中心静脉和动脉血氧含量计算）是评估患者肺氧交换能力的最佳方法。
不幸的是，在非插管患者中不能测量潮气量和肺顺应性。
最后，关于肺影像学检查，胸部X线在床边是可行的，但往往在肺功能和临床症状改善数天后影像学才有所改善。
二氧化碳清除
在稳态下，二氧化碳清除等于二氧化碳产生。在体外二氧化碳清除过程中，总二氧化碳清除等于体外清除量加上患者排出量。体外二氧化碳清除率可以很容易地测量，采样离开膜肺的气体（空气气体分析），并将产生的二氧化碳含量乘以体外气体流量。相反，在非插管患者中，肺二氧化碳排出的定量可能有问题，因为没有容积测量仪和/或潮气量数据。目前虽有测量自主呼吸患者呼末二氧化碳的二氧化碳的测定装置，但只能给出患者Vco2的大致情况。自主呼吸患者的呼末二氧化碳值往往不稳定，如果明显出现通气不足，则不会显示任何数据。因此，数据与正确的潮气量也不相关，体积测量法也不适用。这些分析仪提供的呼末二氧化碳值可用于计算患者肺泡死腔（Paco2−Petco2）/ Paco2，但这种方法在这种情况下有很多限制。由于潜在的肺疾病和体外二氧化碳清除引起的通气不足，可能存在过多的通气血流比极低的肺泡，因此，“分流效应”可能会显著影响根据标准公式计算的死腔。体外二氧化碳清除本身会减少肺泡通气，人为增加生理死腔。在这种情况下，只有当体外二氧化碳清除减少到完全恢复患者肺泡通气时，患者肺的二氧化碳清除能力才能进行恰当的评估。在临床实践中，我们每天测量体外二氧化碳，根据总耗氧量（如ECMO加患者肺Vo2）推断患者二氧化碳的消除，假设呼吸商为1（即Vco2/Vo2 =1）。一些旨在检测接受头盔式CPAP治疗的非插管自主呼吸患者肺Vco2的设备目前正在研究和实践中。
总之，在体外支持系统持续运行的情况下，无法对患者肺的氧合能力与二氧化碳清除能力进行绝对的评估。然而在稳定条件下，每天测量肺内分流和人工肺Vco2，可以估计来自患者肺和人工肺对气体交换的相对贡献。虽然这两个参数的绝对值必须谨慎解释，但它们的短暂的变化能够评估在ECMO运行期间的患者肺部疾病的演变。
评估患者的呼吸模式和呼吸做功
除了具有人工气道的患者以外，其余患者的肺活量测量不易获得，气道压力和潮气量不易监测。然而，持续的高吸气做功（即高跨肺压）和/或高潮气量通气可能会加重通气引起的肺损伤，导致呼吸衰竭。
临床查体寻找呼吸窘迫的体征和症状（如呼吸困难、浅快呼吸、使用副呼吸肌、胸骨上和锁骨上凹陷、主动呼气等）。呼吸频率评估仍然是非插管、非气管切开患者呼吸监测的关键指标。
通过提供胸腔内压力的替代者，食道压力监测可以在床边估计这些患者的呼吸做功。
在通气患者中，食道压力变化与机械通气存在相关的同步变化，表示用于扩张胸部所需的压力（如它提供了关于“胸壁”弹性的信息）。吸气暂停（静态条件）时测量的呼吸机提供的总驱动压减去这个压力，我们可以计算出跨肺压，这是导致肺膨胀的驱动力和施加于肺的总应力。相反，食道压力变化表现了与由呼吸肌（如胸壁）产生的自主呼吸时直接传递到肺泡（从而提供一些有关“肺”的信息）的胸腔内压的负性偏移相一致的吸气减少。与上述情况不同的是，在静态条件下无法评估食道压力变化，因为非插管患者不能进行吸气/呼气暂停。因此，它们代表了施加在肺泡上的压力，去对抗弹性阻力（即跨肺压产生肺泡膨胀）和气道阻力（通过气道产生的气流）。
由于气道阻力产生的高跨肺压和高胸腔内压都对肺有潜在的损害。事实上，负的胸腔内压阻止了阻力增加并降低了肺泡压力，而不改变肺泡膨胀（如无应力和应变），但却增加了透壁毛细血管压力（由于静脉回流、心排血量和左心室后负荷的增加）并可能导致静水压性肺水肿。
总之，缺乏潮气量和气道压力监测使这种方法存在一定缺陷，但我们的目标是限制食道压力变化，以确保低跨肺压力（产生潮气量）和减少肺通透性，降低肺水肿恶化的风险。食道压的控制与呼吸困难和呼吸做功的控制没有什么区别，可以主要通过ECMO控制气体流量，如果这还不够，也可以使用轻度镇静。当胸腔摆动和患者呼吸做功不能控制时，我们认为是时候改变成一种更“传统”的有创通气策略（即插管、深度镇静，甚至肌松）。
血流动力学
清醒ECMO期间的血液动力学监测与应用于通气患者的监测没有什么不同。对于接受ECMO支持的患者，我们通常更倾向于使用肺动脉导管进行有创监测，这种导管可以提供心输出量（热稀释技术）和连续的直接肺动脉压力测量。心输出量是确定ECMO提供的有效氧合支持的一个重要参数，它与体外血流与患者的心输出量比有关（如果不发生显著的再循环）。临床医生应该意识到，减法伪影可能会影响ECMO支持期间心输出量的热稀释测量，从而导致高估，特别是在使用双腔静脉插管或进行胸腔内引流时。肺动脉压力测量在右心失代偿时很有意义，但如果发生肺不张和肺塌陷时，肺动脉压也会增加，因此可能对非插管患者有用，因为他们无法测量经典的呼吸力学（即顺应性）。
不同类型呼吸衰竭中清醒V-V ECMO的基本原理
近10年内，清醒ECMO一直应用于连接肺移植的终末期呼吸衰竭患者。Hannover等人于2012年发表的一项随机试验显示，在机械通气插管的患者中，与常规ECMO治疗相比，采用清醒ECMO策略治疗的患者死亡率更低。通过日常锻炼活动维持肌肉张力似乎可以减少等待器官分配时的肌肉萎缩。此外，避免插管和机械通气可减少呼吸和血流动力学并发症的发生率。清醒的ECMO似乎也能减少移植术后的并发症。如我们一样世界上大多数的移植中心现在都在应用这一策略。我们发现了这些患者对增加体外二氧化碳清除率并降低呼吸频率和呼吸做功有持续反应。体外支持的滴定对于缓解呼吸困难至关重要，同时可防止低通气（主要是肺不张和咳嗽无力）的有害影响。
清醒V-V ECMO的原理在COPD患者中是不同的，在这些患者中，体外CO2清除可以减少呼吸窘迫，从而中断动态过度充气的恶性循环，而动态过度充气通常会因有创机械通气而加剧。由于COPD患者的高碳酸含量往往大于低氧含量，低通气诱导的缺氧很容易通过无创通气增加的吸入氧浓度来抵消。此外，患者产生的二氧化碳达到50-60%的清除可能足以缓解COPD患者的呼吸困难。这些数据可以支持在过去几年中实施的微创低流量体外支持的临床应用。
根据我们的经验，ARDS患者的清醒ECMO更为复杂：呼吸驱动控制在该组中似乎更难实现，而通气性肺损伤的风险也更高。ARDS的病理生理学，通常特征是严重肺部炎症，实变和肺不张，导致肺顺应性差，除了伴随肺外器官功能障碍和常有脓毒性休克以外，还有对体外二氧化碳清除的反应较低或无反应。到目前为止，在ARDS上应用的V-V ECMO的经验很少。在我们的观察性研究中，只有27%的ARDS患者进行了清醒ECMO，其中只有50%的患者通过显著降低呼吸频率和呼吸做功对体外二氧化碳清除有反应（图3）。除了肺内分流分数增加的问题外，氧合也很难维持在一个安全的范围内。
图3 三组患者对气体流量变化的呼吸频率反应。所有连接肺移植（n=9）和COPD（n=6）患者的呼吸频率降低到10以下，而只有50%的ARDS（n=8）降低到了10以下，尽管应用最大气流流速。ARDS，急性呼吸窘迫综合征；COPD，慢性阻塞性肺病。经参考文献许可转载。
结论
清醒ECMO是一种很有前途的急性呼吸衰竭的治疗策略。这种方法导致了诊疗模式的转变：虽然对这些插管和机械通气患者的常规管理允许密切监测和严格控制生理参数，但清醒的自主呼吸患者是一个与人工呼吸支持相互作用的难以预测和难以控制的变量。安全有效地使用清醒ECMO需要深入了解患者的心肺病理生理学知识，并提高监测其动态变化的能力。
机械通气患者气体陷闭（air-trapping）、内源性呼气末正压（PEEPi）和动态肺过度充气（DPH）的测量
