呼吸周期中能量的耗散：机械动力创伤引起结构性肺损伤的条件重要性

引言

  三十多年来，呼吸机诱导的肺损伤（VILI）的研究重点一直集中在个体呼吸周期的静态特征上。随着理解的发展，对VILI起始变量的关注已经从潮气量到平台压力（Pplat），再到通过开肺方法来避免“肺萎陷伤”。应运而生的利用跨肺压而非气道压来关注肺部的观念现已得到认可，并已开始在床边谨慎实施食管球囊导管。机械异质性、降低的通气能力、疾病分期和VILI倾向、自主呼吸的强度以及pH和血管压力之类的调节条件等重要因素，已被认为是所施加的气道压力引发的纯机械应力杠杆并进一步导致损伤的潜在调节因素。

  统计分析表明，专注于个体呼吸周期的呼吸机策略与死亡率之间存在关联，推测中介因素为VILI。事实上，尽管生物学上难以置信，但对一些数据的解释表明，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者机械通气的平台压或潮气量可能没有明确的安全下限。这些观察结果是否表明有机会通过积极降低平台压来改善预后，又或者仅仅是反映与疾病严重程度相关的通气需求，尚未有定论。实验室研究表明，存在引发VILI所需的压力和应变阈值，并且不同物种具有不同的承受跨肺泡压力的能力。

  在正确看待通气策略、VILI和预后时，应该认识到，多年以来医生应用的潮气量和压力容易导致肺损伤。然而，许多以这种方式治疗的患者确实在急性疾病中幸存下来，这表明这些幸存者要么没有发生VILI，要么更有可能的是，这种呼吸周期循环特征本身并不能在决定最终预后中发挥决定性作用。此外，即使在今天，VILI和器官衰竭之间的紧密机制联系也没有令人信服地建立起来。对于通气方式和临床预后之间的相关性，我们仍在等待一个令人满意的解释机制。

  尽管呼吸周期的静态特征[Pplat、呼气末正压（PEEP）及其差值——“驱动压”]很重要，但通气的“动态”特征不容忽视。胶原蛋白支架为肺部提供了令人印象深刻的承受高充气压力的能力。

  事实上，深度非重复充气事件，即使是分别接近肺总量和肺活量的高肺容量和驱动压力，也不会产生持久的渗透性肺水肿或炎症变化。为了造成我们所认定的VILI性质的非断裂性损伤，必须以超过内源性修复能力的速度通过高强度循环进行做功和能量消耗。因此，为了确定造成VILI根本的机械原因，最近人们的注意力转向了理解施加到肺部的能量和功率，以及它们对VILI的潜在作用（机械动力创伤）。

  当诸如肺之类的物体响应于不平衡的力而移动时，机械功就完成了。对于任何物体，一个无对抗的力（产生力斜率）将加速物体的质量：力=质量×加速度（图1）。力加速斜率可以通过相反的摩擦力和弹性力来减小或消除。能量是完成做功的能力。固定量的机械能可以在其各种形式之间转换，但作为守恒量，必须始终考虑在内。系统的机械能可以是势能（静态）也可以是动能（运动）。动能可以使结构变形或损坏，克服摩擦产生热量，或转化为势能。功率是能量消耗和做功的速率。关于肺，我们处理产生体积变化的压力，压力是每单位面积承受的力，体积是面积×长度。因此，所施加的压力和由此产生的体积变化的乘积是一个力长度量，它量化了所完成的功。不会移动肺部的压力，例如Pplat和PEEP，不会做功或消耗能量，而是将其作为“潜在”能量存储。

  术语“应力”是指在静息基线以上施加的力（对于肺，与跨肺压松散相关），而应变是由此产生的拉伸（与体积变化松散相关）。呼吸周期应力和应变的乘积可以被认为与每个膨胀周期所需的整体能量相关。当它在呼吸过程中膨胀时，呼吸系统从对应于总PEEP的势能（PEEP_T = PEEP + auto PEEP）开始，并膨胀到吸气末值（Pplat）。这种呼吸周期能用于展开和变形肺的结构，克服表面力，并在肺和胸壁内建立弹性应变。从受力的吸气末开始，呼吸系统储存着驱动呼气的势能。

  呼吸系统的运动方程描述了为使呼吸系统（串联耦合的肺壁和胸壁）充气而必须提供的施加压力的分量。跨肺压而非气道压力使肺扩张并做功。充气压力三个主要组成部分包括：流动阻力、呼吸周期弹性（驱动压力）和高于基线值的启动压力（图2）。当输送恒定流量时，呼吸周期驱动压力对每个循环所需能量的作用需要乘以1/2，因为此部分压力引起进一步容量增加的能量消耗持续于整个充气过程（图3）。在摩擦阻力上消耗的能量以热量的形式无可挽回地消散。

 机械功率，定义为单位时间的功，描述了能量应用的强度。尽管功率是一个精确应用于每循环通气能量与每分钟循环次数（呼吸频率）乘积的术语，但功率可以在任何时间尺度上考虑。能量和“瞬时”（循环内）功率分布的轮廓是由流量（肺容量的变化率）形成的。在现代机械通气期间，这些流动剖面通常是恒定的或线性或指数减速的。在单个通气周期的范围内，应力强度为dP_alv/dT，其中P_alv为肺泡压力。这种“经肺”压力斜率定义了与肺相关的充气能量的瞬时强度，并有助于在更短的时间尺度上描述“功率”。（循环内功率是压力和流量的乘积）。因此，吸气流量的大小和轮廓对VILI的能量学很有意义，并已通过实验证明会影响其严重程度。

  因为呼气的压力梯度是衰减的肺泡压力减去PEEP_T，所以呼气流量（以及相应的呼气功率）曲线总是在减速。随着呼气的进行，储存的势能被用来将肺重塑为其初始形态，并克服组织、气道和管路的阻力。当气道压力的力梯度在呼气阀上消散时，充气所需的机器能量中的大部分呼吸周期弹性和“PEEP相关”成分都准备充分。吸气末势能在呼气过程中被消耗并转化为动能和热量。通气能量是一个守恒值，既不能造成损坏，也不能作为热量消散。为了理解少量不明消耗（未恢复）的能量和功率如何引发VILI损伤，重要的是要认识到在机械异质性肺的微观水平上发生的力改变机制。

  认识到ARDS患者肺部的通气能力很小，呼吸系统顺应性的降低在很大程度上可归因于充气单元数量的减少，这将人们的注意力引向了损伤的微观机制。由局部跨肺压引起的剪切力和组织张力可能会因几何上相互依存性、粘弹性阻力和承受应力单元的逐渐消耗而增加。

  在这种微观水平上，应力和应变受到应力放大和渐进载荷的调节，这些应力放大是在开放和封闭单元之间的机械不均匀界面处产生的。放大系数以非线性方式，取决于应力（压力）振幅、局部几何形状和膨胀率。静态压力和动态压力都是相关的。在整体平台压的上限下，ARDS肺部的定量CT分析表明，相关放大系数可能超过2.0，但可能低于Mead等人过于简化（但在概念上具有指导性）的几何模型提出的经常引用的4.5。

  几乎可以肯定，“有效”应力和应变是由粘弹性调节的，在粘弹性作用下，难以移动的肺组织的阻力会增加局部纤维张力，从而对抗正在进行的肺泡扩张。减缓膨胀速率（dP/dT）可减少给定驱动压力产生偏移的影响。

  有人令人信服地表明，重复的高应力可以启动炎症信号传导，而不会对细胞膜本身造成明显的灾难性结构破坏。然而，在更细粒度的水平上，不排除周期重复的蛋白质破坏、微破裂或对细胞外微环境或基质的其他物理损伤可能是炎症损伤的直接诱因。这种破坏也会对结构破坏产生影响。一旦超过张力的某个临界值阈值，细胞外基质中最弱和最脆弱的支撑元件就会断裂，不再有助于分散压力。在每个循环中，断裂可能会依次增加集中在其他承载元件上的应变和有效能量，从而成为另一种应力放大机制（图4）。

  当重复循环破坏结构完整性时，可能会发生“材料失效”，每次循环都会导致额外的微观断裂。这种发现将有助于解释实验观察结果，即俯卧位可以延缓损伤的发展，但不会改变其最终的严重程度。

  考虑到这些应力放大器，气道开口处可测量的整体跨肺压和容积可能严重低估了导致损伤的局部水平的实际组织张力。也许这种扩增部分解释了在适度（肺保护性）潮气量下观察到的炎症和局灶性过度膨胀的点向发展和传播。抗炎反应和结构修复在损伤时迅速启动。其中包括脂质运输到拉伸的细胞膜表面，但对这一过程的速度和轨迹知之甚少。肺泡毛细血管屏障的轻微损伤可能在几秒钟内逆转（Dreyfuss等人），而更剧烈和快速反复发生的压力变化会引发炎症和细胞死亡。

  肺的支撑网络的顺序分解可能有助于解释减少每单位时间内施加潜在损伤的数量和幅度的必要性，以及最终因不变的跨肺压而超过损伤性过度拉伸阈值的可能性。一旦超过微应变阈值，呼吸周期循环中未恢复的应变能量可能会引发一系列逐渐加速的损伤。目前还不清楚这种有害循环的累积次数，或者更可能的是，它们的强度（频率）。

  从第一原理来看，很明显，要想发生结构变化，必须消耗能量，并在肺上做功。同样清楚的是，施加累积能量负载的时间间隔应该与潜在的损坏有关。已经提出，量化机器输送的能量负载或功率可以提供VILI风险的有用的综合指数。这一概念具有强烈的吸引力；在实验证明影响损伤风险的因素中，所有因素都包含在运动方程中。这些嵌入因素包括驱动压力、Pplat、流速和频率。因此，循环能量是一个包容性变量，必须在某种根本上与VILI有关，而能量输送的趋势应与观察到的肺损伤的严重程度有关。关于功率本身，似乎有一个强度阈值，就像应变一样，必须跨过这个阈值才能造成实验性损伤。对于潮气量不变的给定患者，可以合理地假设，降低VE，从而降低对这些功率变量中一个或多个的暴露，将减少对该患者的危害。然而，我们离这样一种观点还有一段距离，即通过操纵任何独立嵌入的决定因素来降低原始的能量和做功，将有效地以并行的方式减少损害。

  由于多种原因，机器输送的能量或功率的原始、未经修订的值（基于气道压力和潮气量）不能无条件地作为调整呼吸机以保护肺部的指标。一个关键因素与肺活量有关。给定量的充气能量将有能力对较小的肺造成比较大的肺更大的伤害。此外，可能无害的胸壁运动也利用了机器的力量。不同部位对压力和功率的反应也各不相同，而且必须同时跨越应变和功率的阈值才能产生VILI。肺部承受损伤的脆弱性是非常重要的，温度和血管压力等辅助因子也是如此。

  例如，如果以食道压力和小时数来量化肺部所能承受的能量负荷和吸气偏移，则健康的运动员远远超过没有出现不良影响或损伤的插管患者。如果通过增加频率而不是潮气量来提供相同分钟的通气，预计会造成较小的损害。这是由于两个潜在的原因，即每个循环的破坏性应变较小；应用的总能量（和功率）更少。

  重要的是，并非运动方程的所有元素都具有同等的损伤肺实质的可能性。在遇到脆弱的实质结构之前，流动阻力沿着气管导管和传导气道耗散能量。驱动压力是与增量动态应变相关的吸气能量的组成部分。

  从全局角度来看，与机器输送功率的原始值相比，驱动压力和分钟通气的乘积(根据预期与观察到的顺应性的比率估算“婴儿肺”的大小进行校正)与VILI有着一样好的相关性，甚至更好的相关性。

  这并不是说流量和（经肺）PEEP对造成损伤没有影响，只是它们的贡献与运动方程中的值不成正比。更快的流动意味着“婴儿肺”的薄壁组织拉伸得更快，这突出了dPalv/dT和粘弹性的应力集中阻力。尽管PEEP相关的充气能量在呼气过程中很大程度上消散，但相同潮气量下较高的PEEP使未打开的交界区的动态应变更接近其应变损伤阈值，尤其是在应力集中点处。另一方面，对于相同的P_plat，增加PEEP可以降低动态应变。

  如前所述，在呼吸周期的两个阶段，施加在肺上的能量中，相对减少的一部分不能不以涉及弹性储存和抵抗阻力的方式来解释。由于重点是膨胀，破坏性的能量和功率似乎与未恢复的应变能量有关，这不利于肺的回缩。然而，实验表明，呼气时释放到肺实质中的能量可能会产生肺损伤，这表明减缓收缩可能会减轻肺水肿的严重程度。