外周静脉-动脉ECMO期间的PO2优化：一项叙述性综述

   在VA-ECMO支持期间，有几个因素影响患者的氧气输送：血红蛋白水平、自体肺功能、氧合器、自体心输出量和ECMO血流。在这篇综述中，我们关注的是体外氧合，它对应于氧分压和氧合器后血红蛋白的氧饱和度（分别为P_POSTO₂和S_POSTO₂）。这些参数的测量需要在氧合器后的回路动脉侧采集血气样本。P_POSTO₂和S_POSTO₂取决于氧合器气体传输，其决定因素是氧合器通气前静脉血中血红蛋白的氧饱和度（S_PREO₂）、血红蛋白浓度、ECMO血流、F_SO₂、气流量和氧合器功能。管理F_SO₂需要在气流回路上安装空氧混合器（图1），以便调节空氧混合物。值得注意的是，气流量本身几乎不影响P_POSTO₂，而它通过调节体外二氧化碳清除量而决定P_POSTO₂。体外氧合必须与脑和冠状动脉氧合区分开来，后者一般用右桡动脉PaO₂和SaO₂代替。这些参数取决于几个因素：SvO₂、血红蛋白浓度、自体肺功能、呼吸机吸入氧分数（FIO₂）、呼气末正压、体外氧合以及自体心肺功能与VA-ECMO支持的强度比值。外周VA-ECMO支持期间的主要氧合相关参数概述见图1。

图1外周VA-ECMO支持期间的氧合参数。SaO₂：血红蛋白的动脉血氧饱和度; PaO₂：动脉氧分压; FIO₂：吸入氧分数; F_SO₂：空氧混合器气流含氧分数; S_PREO₂：氧合器前血红蛋白的血氧饱和度; P_POSTO₂：氧合器后血红蛋白的血氧饱和度; P_POSTO₂：氧合器后氧分压

     股-股VA-ECMO期间，虽然血流动力学易于监测（ECMO血流、动脉压等），但是充分的组织氧合监测更具挑战性。与关于静脉-静脉ECMO的文献相比，关于VA-ECMO支持期间氧合决定因素的有力数据相对缺乏[8]。股-股VA-ECMO支持期间的氧合挑战与双氧合现象有关[9]，也称为差异性低氧血症、“南北综合征”或“丑角综合征”。双氧合现象与双循环有关。在股-股VA-ECMO期间，有两种不同的循环：对应于残余心脏血流的自体循环和体外循环。在存在显著残余心输出量的情况下，第一主动脉分支（即头臂干和左颈总动脉）和身体的上部（心脏和脑）由心脏灌注并通过自体肺进行氧合。身体的下部（即肠、肝、肾等）由ECMO流灌注并由氧合器氧合。两个血流相遇的区域称为混合区。值得注意的是，双氧合现象随时间变化。实际上，混合区的位置以及主动脉的氧合水平根据VA-ECMO支持程度和心脏损害程度而变化[10, 11]。换句话说，ECMO血流量越高，自体心脏射血分数越低，主动脉混合区越靠近心脏。

  在复苏的早期阶段，由于心源性休克（VA-ECMO血流量与自体心输出量之间的比值较高），VA-ECMO负责几乎全部的血液动力学支持。在这种情况下，混合区位于主动脉弓近端，VA-ECMO可能负责近全身的氧合（图2a）。然而，应该注意的是，在这个阶段，应特别关注可能漏诊的冠状动脉低氧血症（图2b）。事实上，在外周VA-ECMO中存在右桡动脉PaO₂和近端主动脉PaO₂之间的差异[12]。在心肌恢复期，未知的冠状动脉低氧血症可能危害极大。

  随着心脏恢复，自体心输出量增加，VA-ECMO流量可以减少，混合区在降主动脉中向下移动。在这个阶段，器官氧合评估更具挑战性。当在右桡动脉监测氧合时，PaO₂和SaO₂仅反映身体上半部分的氧合。在这种情况下，医生不能排除身体下半部分的严重高氧血症（图2c）。由于没有持续监测P_POSTO₂，在氧合器功能障碍的情况下，身体下半部分理论上可能发生未知的低氧血症。

  最后，应该注意的是，应用Impella®的左心室减压也导致主动脉中混合区的下移。

图2外周VA-ECMO期间面临的氧合挑战。黄色圆圈对应于混合区位置; a当心脏功能严重受损时，混合区位于近端主动脉，风险是全身重度高血氧症; b如果残余每搏输出量较小且重度肺损伤，混合区位于冠状动脉上方但位于头臂干下方，风险是未知的冠状动脉低氧血症; c当心脏恢复时，混合区在降主动脉中向下移动，风险是未知的下半身高血氧症，因为P_POSTO ₂持续监测并未广泛开展; d当混合区位于降主动脉，且合并重度肺损伤，则风险是暴发性差异性低氧血症（Harlequin综合征），出现重度冠状动脉和脑低氧血症。

     体外氧合首先影响身体下部的氧合，但也可能影响大脑和冠状动脉氧合，其临床替代指标为右桡动脉PaO₂和SaO₂。

  如前所述，在VA-ECMO支持的早期阶段，混合区位于主动脉弓近端，全身氧合主要由氧合器提供[10]。对于当前氧合器的特性，通常将F_SO₂设置为100% [13-15]，在膜肺出口处F_SO₂可升高至500 mmHg [16]；因此，在右桡动脉处采集的动脉血气中经常观察到高血氧症[13, 15, 17-20]。在这种情况下，VA-ECMO可导致脑和冠状动脉高氧血症（图2a）。

  当心脏功能恢复时，VA-ECMO也可能通过增加SVO2来改善大脑和冠状动脉的氧合。这在临床上可能与暴发性差异性低氧血症相关（图2d）。当正在恢复的心脏从受损的肺部（例如由于肺炎）排出严重脱氧的血液时，就会出现这种情况。由于从左心室排出的血液中PaO2非常低，因此在上腔静脉中测得的上半身静脉氧饱和度（SSVCO2）非常低。如果静脉插管从下腔静脉（IVC）而不是从上腔静脉（SVC）引流血液，较低的SSVCO2将导致较低的SvO2，并最终导致主动脉根部的SaO2较低。相反，如果静脉插管尖端靠近SVC，则来自SVC的脱氧血液将优先通过VA-ECMO引流并通过膜肺氧合。然后，主要通过IVC血氧饱和度（SIVCO2）确定SVO2。从VA-ECMO氧合后的血液从腹腔内器官返回时，它将适度脱氧，从而使SVO2及SaO2增加[9, 21-23]。在一项对15名接受VA-ECMO支持但无Harlequin综合征的患者进行的实验性研究中，将引流管头端从IVC移至SVC后，右桡动脉PaO2从127 mmHg增加至153 mmHg [23]。然而，这种氧合改善对暴发性差异性低氧血症的临床影响仍有待确定。

     当锁骨下（或腋）动脉首选为动脉通路时，无需担心差异性低氧血症。实际上，在这种情况下，通过膜肺氧合的血液容易到达主动脉弓，避免上半身低氧血症。在严重差异性低氧血症的情况下，从股动脉入路转换为锁骨下入路也不失为一种治疗选择[9]。但另一方面应该注意的是，股锁骨下VA-ECMO可能使大脑暴露于高氧血症，特别是在右锁骨下动脉插管的情况下，因为其与右颈总动脉连接。最后，与股-股置管一样，如果混合区位于头臂干下方，仍有发生冠状动脉低氧血症的风险。

   在一项针对 52 名 VA-ECMO 患者的回顾性研究中，Justus 等人描述了F_SO₂在整个ECMO运行期间变化。基线时，中位数 F_SO₂范围从 72%（四分位距（IQR） 62-82）到 78%（IQR 70-87）。ECMO支持第1日至第10日均值 F_SO₂约为80%，第10日至第20日间下降约60%[20]。在一项纳入 240 名 VA-ECMO 患者以评估左西孟旦效果的回顾性队列中，Distelmaier等人报告左西孟旦组中位F_SO₂第1日为65%（IQR 60-90），对照组为70%（IQR 60-100）[26]。在另一项关于清醒 VA-ECMO （n = 57）的回顾性研究中，Ellouze等人报告了拔管组拔管当日平均F_SO₂为66%（±14），ECMO支持第3日拔管组F_SO₂为71%（±17）[27]。F_SO₂管理的这种描述很少见，有关F_SO₂的信息主要来自观察性研究中描述的惯用方案。Ross 等人报告，他们始终保持 F_SO₂为100%[13]。在ECPR的过程中，Lamhaut等人在ECMO启动后将F_SO₂立即设定为50%[28]，而Chang等人将F_SO₂设定为60%[17]，Halter和Stoll为设定为100%[14,15]。 综合这些研究，F_SO₂在VA-ECMO支持的早期阶段，通常设置在50%至100%之间。

     没有专门研究提供P_POSTO₂和PaO₂数据。然而，描述VA-ECMO患者全身氧合的研究可以提供一些信息。当PaO₂≥300mmHg时，初使24小时内报告的重度高氧血症患病率为12%-89%[13-15,17-19,29]（表 1)。在 Justus 等人的研究中，第1日右桡动脉平均PaO₂高于250mmHg，第3日至第10日之间下降，范围在100-150mmHg之间[20]。在一项针对 79 例 ECPR 患者的回顾性研究中，最初8天平均右测桡动脉PaO₂为211±58mmHg[15]。根据对 ECPR 的研究，第1日非插管股动脉平均PaO₂的中位数为328mmHg（IQR 228-524）[19]。

表1：报道VA-ECMO支持期间高氧血症相关结果的研究综述

CS:心源性休克  ECPR:体外心肺复苏术

     高氧血症与VA-ECMO患者的预后改变有关

  观察性研究（包括两项儿科研究）报道了VA-ECMO患者的高氧血症（通常在右桡动脉取样）与预后相关[14,15,17-19,29-33]。在这些研究中，重度高氧血症通常定义为 PaO₂≥300 mmHg，通常与最差预后相关（表1)。尽管高氧血症的有害影响众所周知，，但由于多种原因，其致病关系仍然值得讨论。首先，高氧血症的定义是可变的，PaO₂阈值范围为 101 至 301 mmHg。其次，在4项研究中，高氧血症的鉴定通常仅基于1份动脉血气样本[14,17,29,30]。因此，它仅仅代表了高氧暴露的一个小窗口，并未分析长期暴露于高氧血症。此外，动脉血气样本的部位在研究之间/研究内部有所不同。第三，由于VA-ECMO多为外周插入，PaO₂可能反映低自体心输出量和高水平的循环支持。在这种情况下，高氧血症患者可能是病情最严重的患者[34]。第四，这些研究大多分析了ECPR患者，这些患者代表了一种特定的医疗状况，其中高氧血症似乎特别有害。最近，对 7488 名 ECPR 患者的 ELSO 数据库的回顾性分析显示，ECMO前至ECMO启动后24小时增高的PaO₂与院内死亡率相关[7]。值得注意的是，体外 CO₂清除相关的高氧血症和低碳酸血症各自的作用仍存在争议[6,7]。 事实上，ECMO导致的PaCO₂快速下降也可能通过脑血管收缩导致脑缺血。

  尽管早期高氧血症与死亡之间有很强的相关性，但关于高氧血症可能增加VA-ECMO患者死亡率的机制的研究很少。

     即使健康志愿者吸入氧气，高氧血症也会诱导自由基氧（radical oxygen species， ROS）的产生[35]。在VA-ECMO期间，高氧血症可能是ROS产生和再灌注损伤的助推器[36,37]。 在一项动物研究中，PaO₂大于300mmHg时，TNF-α 和 IL-6 水平显著升高，[38]。这些发现表明，VA-ECMO期间的高氧血症会增强全身炎症[39]。与体外正常血氧相比，重度高氧血症也会降低功能性毛细血管密度[40]。综合这些现象可能导致器官功能障碍[41]。由于休克和VA-ECMO支持，缺血再灌注损伤和高氧血症会改变消化黏膜屏障，这可以通过肠细胞损伤的标志物iFABP间接评估[42]。iFABP与多器官衰竭和死亡率相关[42–44]。一项针对行VA-ECMO支持的猪的实验研究显示，随着ECMO持续时间的增加，肠黏膜损伤和肠道通透性逐渐增加，提示其在高氧血症暴露期间起作用[45,46]。 一项动物研究证实了这些结果，该研究显示高氧血症患者的肠道功能改变呈剂量和时间依赖性[44]。虽然关于VA-ECMO和肠道期间高氧血症的临床数据很少，但似乎高氧血症可能会增强继发于VA-ECMO的肠道功能障碍。这些效应可以解释当大鼠暴露于高氧血症时，细菌易位率较高，iFABP值较高[47]。

  高氧血症对心血管系统有多种积极和消极的影响。心肌梗死患者的随机临时实验报告了相互矛盾的结果。虽然AVOID试验显示吸氧可以导致梗死面积、心律失常发生率和复发性梗死增加[48]，但DETOX实验显示相反的结果[49]。在体外循环心脏手术中，高氧血症并未增加心血管并发症[50]。一项由VA-ECMO支持的心肌梗死后心源性休克的回顾性研究未显示高氧血症有任何益处[13]。

  VA-ECMO通常用于ECPR。在这种情况下，高氧血症可能是有害的。关于高氧血症对神经系统结局的影响，观察性研究提供了相互矛盾的结果。一项随机研究评估了 120 名心脏骤停后非 ECMO 患者轻度高氧血症的神经系统影响。尽管组织灌注增加，但高氧血症并未增加神经元特异性烯醇化酶值，这是神经损伤的标志物[51]。同样，一项针对ICU-ROX试验的事后分析显示，保守氧疗组6个月时神经系统不良结局并未减少[52]。

     尽管一些动物研究证明了高氧血症的有害影响，但短期暴露的随机临床研究并未证明这些影响。体外循环期间进行的相关研究值得关注，因为它们涉及到存在已控制的缺血再灌注损伤和高氧血症的患有心血管疾病的特定人群。因此，高达500mmHg的PaO₂与最差的心血管、肾脏和神经系统结局无关[50,53,54]。 对于短期暴露（即体外循环期间），高氧血症可能无害[50,54]。 我们应该考虑的另一个因素可能是暴露于高氧血症的时间。氧疗是一种药物，其研究表明具有剂量效应和时间暴露效应。一些动物的研究显示了高氧血症的这种暴露效应，特别是在缺血再灌注过程和全身炎症期间。高氧血症可能是增强宿主对损伤反应的触发因素。最近的一项荟萃分析强调了这些发现。Ni等人分析了5000多例ICU患者，发现保守氧疗可缩短机械通气持续时间，减少ICU住院期间新发器官衰竭，降低肾脏替代治疗的风险[55]。

     ELSO专家建议避免体外低氧血症，但他们没有定义阈值。对于未行ECMO的危重患者，建议机械通气时维持SaO₂高于92%[56]。对于ARDS甚至有更低的耐受下限（SaO₂≥ 88%，PaO₂≥ 55 mmHg）[57,58]。 然而，最近几项关于氧合目标的随机研究引起了人们对PaO2值低于 70 mmHg可能造成的伤害的担忧。

  一项针对脓毒症患者的ICU-ROX试验的事后分析显示，与常规治疗相比，保守氧合组的死亡率有上升趋势（脉搏血氧饱和度目标：90%-96%）[4]。同样，在LOCO2试验（ARDS患者）中，低氧合组90 d死亡率较高（PaO₂55-70mmHg）[3]。最后，对 HOT ICU 试验的二次分析表明，去甲肾上腺素患者亚组中，低氧合组的死亡率更高（PaO₂60 mmHg）[5]。综上所述，即使应避免高氧血症，P_POSTO₂可能不应低于70 mmHg。

   由于膜纤维周围形成凝块，氧合性能会随着时间的推移而降低[59]。一项回顾性研究纳入了265例接受VV-ECMO支持的患者，发现10例患者因氧合器上的气体输送减少而进行了膜肺置换[60]。因此，随着上机时间延长，F_SO₂无法可靠地预测P_POSTO2，并且对于恒定的 FsO₂、P_POSTO₂会随着时间的推移而减少。

  因此，理论上有必要连续测量P_POSTO₂或 S_POSTO₂。由于VA-ECMO血流不是脉动的，因此脉搏血氧饱和度不能可靠的监测S_POSTO₂.最近，已经提出了三种设备来监测膜肺氧合：LANDING ECMO™ （EUROSET）、System M4™ （SPECTRUM MEDICAL）和 NAUTILUS SMART™ （MEDTRONIC）。虽然这些设备具有潜在的兴趣，但目前尚未广泛使用。此外，还必须在长时间使用期间测试其可靠性。一旦有这样的连续监测系统，至少每天一次直接测量P_POSTO2可能有助于排除严重的高氧血症和低氧血症。还应注意氧合决定因素的变化（即 F_SO₂、血红蛋白浓度和ECMO血流），这可导致P_POSTO₂变化，并且需要重复测量。

  最后，应该记住，严重的 P_POSTO₂下降（导致氧合器后低氧血症）将通过连续监测置管侧肢体的近红外光谱 （NIRS） 来检测。事实上，由于置管侧肢体的氧合完全由氧合器决定，因此，近红外光谱值的突然下降表明再灌注管阻塞、血流不足或氧合器后低氧血症。

   在VA-ECMO支持期间需求和目前的体外氧合的研究总结见表2

表2VA-ECMO支持期间体外氧合的需求和目前研究