孕产妇脓毒症

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译：蒋文 医师

      脓毒症是美国孕产妇死亡的第二大原因，2017年至2019年期间估计有14.3%的孕产妇死亡归因于脓毒症。尽管人们的认识不断提高，但自1980年代以来，由脓毒症引起的孕产妇死亡比例一直保持稳定。随着美国孕产妇死亡率的持续上升，及时识别、治疗和治疗升级以预防与孕产妇脓毒症相关的死亡变得越来越重要。为了应对这一新兴需求，最近美国妇产科医师学会（ACOG）通过孕产妇健康创新联盟（AIM）发布了一份共识声明，专注于产科脓毒症bundle的共识方案。

脓毒症的定义和病理生理学

      脓毒症被定义为由宿主对感染的失调反应引起的危及生命的器官功能障碍。孕产妇脓毒症由世界卫生组织（WHO）定义为在妊娠期、分娩、流产后或产后期间（最长至42天）发生的脓毒症。

      脓毒症的病理生理学是一个复杂的过程，由宿主对感染的失调免疫反应驱动，导致危及生命的器官功能障碍。在感染期间，宿主的免疫系统通过模式识别受体与微生物的相互作用识别出微生物为外来物。这种相互作用触发了炎症级联反应，释放炎症细胞因子和趋化因子，同时激活补体系统以及先天和适应性免疫系统。内皮细胞也被激活，导致两个关键反应：(1) 内皮细胞之间的间隙连接扩大，允许血浆和炎症细胞移动到感染发生的位置；(2) 释放凝血因子，促进全身微血栓的形成，防止感染的传播。这个过程受到高度调节，并产生抗炎介质，进一步调节炎症反应，最终目标是在不压倒宿主的情况下消除病原体。这些过程导致外来病原体的破坏以及为未来的免疫保护产生抗体。

      孕产妇由于母体免疫系统的生理下调而有更高的感染风险。这种免疫系统的正常下调被假设为通过保护发育中的胎儿和胎盘生长，从而带来进化上的优势。然而，即使在产后期间，孕产妇脓毒症仍然是一个严重的问题。在美国，一项研究检查了超过6600万次分娩，显示50%的孕产妇脓毒症病例发生在分娩住院出院后，这突显了在产后期间提高警觉的必要性。

脓毒性休克

      脓毒性休定义为在充足的液体复苏后仍需要使用血管加压药来维持平均动脉压（MAP）≥ 65 mm Hg 和血清乳酸 > 2 mmol/L。诊断孕产妇脓毒症具有挑战性，因为脓毒症的许多体征和症状与妊娠期间的正常生理变化相似，且现有的脓毒症定义没有考虑这些变化。例如，SOFA评分对于血清肌酐 > 1.2 mg/dL 给予1分，但这远高于妊娠期间的正常范围。同样，SOFA中认为MAP <70是异常的，但在孕中期可能是正常值。此外，血小板计数在诊断脓毒症时可能会混淆，因为 <150,000/mcL 的计数在妊娠期间是异常的，但它可以归因于妊娠期血小板减少症或妊娠相关病理如重度先兆子痫等其他原因。因此，在诊断和管理孕产妇感染时，必须保持高度警惕。孕产妇-胎儿医学会建议临床医生对于有活动性感染且无法用其他原因解释的终末器官功能障碍的患者，高度怀疑脓毒症。

      为了改善脓毒症患者的识别以及那些处于最高死亡风险的患者，已经开发了多个评分系统。这些工具，特别是SOFA和qSOFA系统尚未在产科人群中得到验证，并且如上所述，在用于产科人群时存在缺陷。

      认识到需要一个产科特定的早期预警系统，研究者已经开发了多个针对妊娠的评分系统，以帮助早期识别孕产妇恶化。这些评分系统每个都有局限性，没有首选系统，因为大多数孕产妇评分系统尚未得到验证，并且似乎并不比非产科工具表现得更好。这些评分系统包括改良早期产科预警系统（MEOWS）、孕产妇早期预警标准（MEWC）和孕产妇早期预警触发器（MEWT）。MEOWS最初于2007年在英国采用，以响应“拯救母亲生命”报告，该报告指出，“在本报告的许多案例中，即将发生的孕产妇崩溃的早期预警信号没有被识别”。MEOWS中使用的标准不特定于脓毒症，可能检测到未被识别的出血、脓毒症、血栓栓塞、先兆子痫和心血管并发症。在美国，一些医院实施了MEWC和MEWT标准。MEWC是从MEOWS改编的简化早期预警系统，而MEWT将警报分类到临床路径中，并提供诊断建议。尽管用于识别孕产妇脓毒症和预测死亡率的最佳工具仍不确定，但AIM建议通过应用一种筛查工具来标准化，以便早期识别和评估感染的产科患者，并在随后的评估中保持警惕。

产科脓毒症和基本管理原则

      在非产科人群中研究中显示：抗生素每延迟一小时，生存率降低7.6%。尽管最初关于脓毒症治疗黄金时间的研究排除了孕妇，但研究表明产科人群中有类似的结果。最初的床边评估应包括生命体征、重点病史（包括当前或既往感染、近期暴露或手术、任何当前或近期的抗菌治疗）和重点体格检查。如果胎儿是活的，还应根据母亲的状况和是否考虑对母亲或胎儿进行干预，进行胎儿监护。一旦患者稳定，可以进行更多信息收集和更全面的检查。如果患者被认为不稳定，无论是通过生命体征（MAP <65 mm Hg、呼吸频率 > 25次/分钟或呼吸急促、心率异常、精神状态变化或皮肤颜色或外观变化）还是通过医生评估，应迅速升级监护。在初步评估之后，怀疑脓毒症的患者至少应进行全血细胞计数（CBC）、血清乳酸和血液培养；还可以考虑进行其他可能提供额外临床信息的实验室检测，如尿液培养、全代谢组（CMP）、凝血因子、动脉血气和病毒检测。应启动广谱抗生素，覆盖常见的病原体，并计划在确诊或确定致病病原体后调整治疗。重要的是，如果无法收集培养物，不要延迟超过1小时启动抗生素，并且在启动抗生素后仍推荐进行培养。在对常规治疗措施无反应的脓毒性休克患者中，应考虑静脉注射免疫球蛋白，因为它可能会降低成人群体的整体死亡率。

产科脓毒症和血流动力学监测

     2021年拯救脓毒症运动指南，应“尽快并在资源可用的情况下”放置动脉导管。鉴于当地实践和资源的差异，应根据主要共识指南个性化决定使用有创血流动力学监测。

产科脓毒症和液体复苏

      对于产科患者，早期液体复苏对于优化心脏功能和子宫胎盘灌注至关重要。非妊娠脓毒症患者的初始输注速率为30 mL/kg，随后根据临床情况给予额外液体。对于脓毒症的妊娠患者，建议最初使用1至2 L的平衡溶液（乳酸林格氏液）进行初始液体复苏。应避免使用不平衡溶液，如生理盐水和白蛋白（除非极少数特定临床情况），因为它们与包括肾动脉收缩、高氯代谢性酸中毒、低血压、难治性休克（对血管加压药无反应）、终末器官功能障碍和急性肾损伤在内的各种有害效应相关。

      持续的液体复苏工作应根据血流动力学状态和乳酸清除情况指导。虽然评估乳酸水平在管理产科脓毒症中的效用的严格研究缺乏，但现有证据表明与非妊娠患者有类似的效用。

产科脓毒症、脓毒性休克和血管加压药

      在产科人群中，推荐使用去甲肾上腺素作为首选的血管加压药物，对于需要额外治疗的病例，推荐使用血管加压素作为第二药物。在识别出心脏功能障碍的情况下，建议使用能够提供正性肌力支持的血管加压药，如多巴酚丁胺或肾上腺素。

脓毒症引起的心肌病

      脓毒症和心脏功能障碍之间的病理生理联系在重症监护文献中已有详细描述。在产科脓毒症患者的诊疗中，至关重要的是要高度警惕脓毒症引起的心肌病的可能性，并考虑使用无创超声心动图（经胸超声心动图）进行评估。在对血管加压药治疗和充足液体复苏无反应的情况下，应加快努力调查心脏功能障碍的可能性，以指示进一步的管理。

治疗bundles

       脓毒症治疗bundles已显示出能显著改善危重病人的结果。最近，AIM发布了关于产科脓毒症治疗的共识bunldes，为孕妇和产后患者的标准化、协调和多学科诊疗程序提供指导。因此，AIMBundle提供了一种系统评估方法和标准化临床实践计划，重点放在感染预防和早期识别和治疗感染上，以防止发展为脓毒症。

ICU后治疗

      研究表明，从危重病中恢复的患者有发展成创伤后应激障碍的风险。最近，人们越来越意识到ICU后综合症（PICS），这是一种包括在ICU出院后持续存在的身体、认知和精神障碍的状况。除了一般的PICS状况外，与妊娠相关的长期不良结果可能包括尿失禁和肛门失禁、性功能改变，以及与围产期丧失和/或重大新生儿疾病相关的精神健康疾病。评估非药物干预措施，包括早期活动和身体康复、日记、心理干预和ICU后多学科项目，仍处于早期开发和研究阶段。虽然初步研究已经描述了这些干预措施对身心恢复有帮助，但需要进一步调查以更好地理解PICS的病理学和可能改善患者结果的有效干预措施。尽管关于干预措施对PICS发展和长期结果影响的高级别证据仍然缺乏，但产科应考虑开发和实施一个健全的筛查和后续计划，用于危重围产期患者的治疗。一旦出院，应继续在这些患者的监测中使用早期预警系统。如果诊断或怀疑病情恶化，应迅速通知ICU团队和/或ICU后多学科团队，以确保这些患者获得适当和及时的治疗。

      孕产妇脓毒症的病因通常与感染的时机（产前、产时或产后）有关。在产前和产后期间，泌尿生殖道感染是最常见的感染源，肾盂肾炎是妊娠期间非产科住院治疗的最常见原因。产时脓毒症最有可能由羊膜腔内感染引起，而子宫内膜炎、乳腺炎、胃肠道和软组织感染更有可能在产后导致脓毒症。

      孕产妇脓毒症中最常见的病原体是大肠杆菌、B族链球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌和李斯特菌。大肠杆菌在妊娠患者的阳性血液培养中占一半，在尿脓毒症、羊膜腔内感染和子宫内膜炎的病例中是主要细菌。多达15%的脓毒症病例报告为多微生物血液培养。然而，脓毒症患者高达三分之二的血液培养和三分之一的所有培养将为阴性，没有识别出致病病原体。

      虽然较少见，但A族球菌（GAS）与脓毒症相关时有很高的死亡率。尽管全球GAS相关脓毒症病例的发病率在上升，但美国的发病率保持在每10万人3.48例。GAS感染的特点是临床恶化迅速，75%的感染患者在感染迹象首次出现和脓毒性休克发展之间<9小时。由于其迅速的性质和临床严重性，20%的GAS患者在诊断后7天内死亡。病毒和真菌感染也在孕产妇脓毒症中起作用。病毒性脓毒症的最常见原因包括流感、带状疱疹和单纯疱疹病毒；常现为肺炎，但也可能包括肝炎、脑炎、凝血病、急性呼吸窘迫综合征或脓毒性休克。最近，COVID-19被确认为孕产妇脓毒症的原因，严重病例的死亡率为1.3%。真菌感染，最常见的是念珠菌，很少在妊娠期间发生，但与高死亡率相关。

脓毒性流产

      随着2022年6月美国最高法院对Dobbs诉Jackson妇女健康组织案的裁决以来，美国对堕胎的限制越来越多，这导致对安全堕胎减少并堕胎和妊娠并发症增加的担忧。因此，今天的临床医生非常需要了解脓毒性流产的识别和治疗。

      脓毒性流产是指发生在妊娠20周以内的宫内感染。在评估脓毒性流产患者时，建议临床医生将是否进行了任何先前的子宫器械操作作为他们评估的一部分。其他可能增加脓毒性流产风险的临床因素包括长时间的子宫出血、宫内节育器滞留、不安全的堕胎途径和胎盘组织滞留。

      在怀疑脓毒性流产时，临床医生应进行仔细的体格检查。临床医生应评估腹部反跳痛，进行阴道镜检查，并仔细评估宫颈和/或阴道损伤。此外，应进行双合诊检查以评估宫颈和/或子宫触诊时的压痛。实验室检查应包括以下内容：全血细胞计数、血清乳酸、血培养和宫颈培养，包括淋病和衣原体的检测。

      除了先前推荐的目标导向治疗外，临床医生还应通过超声检查评估是否有胎盘组织滞留。在怀疑有更广泛的感染过程（如由于子宫穿孔导致的盆腔感染）的患者中，应考虑进行盆腔和腹部的计算机断层扫描。最后，对于Rh(D)阴性患者，考虑给予抗D免疫球蛋白。在有胎盘组织滞留证据的脓毒性患者中，在开始早期目标导向治疗（静脉输液和抗生素）后，建议进行子宫吸引以控制感染源，无论胎儿心脏活动如何。

      脓毒性流产的致病细菌通常来自阴道菌群；然而，也应考虑厌氧菌，特别是在有休克性脓毒症表现的患者中。虽然大多数脓毒性流产被认为是多微生物的，但有A族链球菌（GAS）感染的患者有患毒性休克综合症的风险。在怀疑有GAS感染的患者中，建议在高剂量青霉素的基础上加用克林霉素，以减少GAS毒力因子的释放。当无法给予克林霉素时，利奈唑胺是治疗GAS感染的合适替代抗生素。

羊膜腔内感染

      羊膜腔内感染影响4%的临床分娩，是全球围产期感染最常见的产科病因。羊膜腔内感染（IAI），以前称为绒毛膜羊膜炎，指的是涉及羊水、胎儿、脐带和膜的感染。2015年，国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）推荐使用术语“羊膜腔内感染”，以标准化宫内感染的诊断标准，将母亲发热与疑似和确诊的IAI区分开来。美国妇产科医师学会（ACOG）支持NICHD的标准，但有一点例外，即对于无其他明确来源的孤立性发热≥39°C（102.2°F）的患者，应作出IAI的推定诊断，因为这些患者有较高的不良感染结果风险。

      在确诊为IAI的患者中，保持对脓毒症发展的警惕至关重要。产科文献显示大约12%至20%的孕产妇脓毒症先前有IAI。因此，应在确诊IAI时立即给予广谱静脉抗生素，以治疗母体和胎儿感染，降低新生儿感染风险，降低母体和新生儿随后的感染性并发症。

      IAI通常是一种多微生物感染，涉及肠道或下生殖道菌群，这些菌群迁移到绒毛膜-蜕膜界面，并最终进入羊水腔。膜破裂并非羊水腔感染的必要条件，因为如果微生物进入胎盘的绒毛间隙，导致经胎盘的胎儿感染，母体菌血症也可能发生。感染的最终发展受到局部宿主因素和防御机制以及病原体的毒力的复杂相互作用的影响。

      如前所述基本管理原则，初始评估重点保持对IAI和脓毒症发展的高度怀疑。对于疑似母体脓毒症继发于IAI的患者，应进行血培养和血清乳酸检测。除了及时给予广谱抗生素外，无论妊娠年龄如何，都应尽快分娩。应警惕地管理分娩，并确保分娩进程适当。单纯的羊膜腔内感染并不是立即进行剖宫产的指征。然而，在某些临床情况下，谨慎的临床医生应考虑加快分娩，以利于母亲。在这些具有挑战性的临床情况下，应深思熟虑并个体化考虑进行剖宫产的好处与接受抗生素治疗的IAI患者分娩持续时间与不良新生儿结果无关，以及剖宫产会增加手术相关风险的事实，包括伤口感染、腹腔内脓肿、子宫内膜炎和血栓并发症。

      在没有产妇脓毒症的情况下，产后肠外抗生素治疗的最佳持续时间尚未确定，没有证据表明在停止静脉治疗后继续口服抗生素有益。鉴于IAI患者在剖宫产后感染发病率增加，一些专家在剖宫产后的产后期间提供额外的单一剂量或24小时疗程的肠外抗生素。无论分娩方式如何，在分娩过程中或产后出现任何脓毒症的疑虑或提示性体征或症状时，继续使用抗生素是合理的。

子宫内膜炎

      产后子宫内膜炎定义为蜕膜或子宫肌层的感染，发生在1%至3%的阴道分娩和高达27%的剖宫产中。子宫内膜炎通常是由多种微生物引起的，涉及来自下生殖道的需氧和厌氧细菌。与IAI的致病机制类似，子宫内膜炎可能是由于分娩期间下生殖道内源性菌群迁移到子宫腔，随后与局部因素、宿主防御机制和毒力的复杂相互作用有关。

      产后子宫内膜炎是感染的临床诊断，表现为一个或多个以下体征/症状：子宫压痛、异常阴道分泌物或异味，以及子宫缩小速度延迟。实验室证据（例如，白细胞计数升高或血清乳酸）通常用于支持诊断或监测感染的进展。血液、伤口和/或子宫培养和敏感性测试有助于指导抗生素治疗方案。在患有产后子宫内膜炎的危重患者中，还应考虑进行影像学检查，如盆腔超声或CT成像，以评估其他诊断，如胎盘组织滞留、盆腔脓肿或脓毒性盆腔血栓性静脉炎。

      子宫内膜炎的临床过程可能因腹膜炎、腹腔内脓肿、产后出血或脓毒症而复杂化，高达4%的患者受到影响。对于患有产后子宫内膜炎的危重患者，必须考虑感染的不常见致病原因，因为及时诊断和针对性治疗将优化患者结果。例如，不常见的情况，子宫内膜炎可能是由生殖道支原体和性传播生物引起的，如沙眼衣原体。对于免疫受损的患者，如艾滋病毒携带者，其他不太可能的病原体如单纯疱疹病毒和巨细胞病毒，可能是致病因素。最后，应考虑A族链球菌作为危重产后患者出现脓毒性休克、坏死性筋膜炎或中毒性休克综合症的可能病因。侵袭性A族链球菌感染是灾难性的，并与超过一半的脓毒症产科患者的死亡案例有关。鉴于侵袭性A族链球菌的重大发病率和死亡率，通过警觉的意识和基于推定诊断的早期抗生素治疗可以实现最佳结果。应尽早进行外科咨询，考虑进行外科干预以获得感染源控制。这在有脓毒性休克迹象的患者、有A族链球菌或坏死性筋膜炎迹象的患者、对医疗管理无反应或尽管干预但病情恶化的患者中尤为重要，外科干预包括腹部探查以及子宫切除术。

会阴伤口感染

      分娩时会阴撕裂很常见，有53-79%的患者经历任何类型的会阴撕裂。产科肛门括约肌损伤（OASIS）的发病率高达11%，这在初次阴道分娩的患者中是一个重要的感染风险。一项随机对照试验表明，与安慰剂相比，接受第二代头孢菌素单剂量治疗的患者产后2周会阴伤口并发症的发生率降低（8%vs24%，P=0.04）。美国妇产科医师学会认为，在修复产科肛门括约肌损伤时给予单剂量抗生素是合理的。

      由于OASIS撕裂修复后并发症的高发病率，需要密切监测产后OASIS伤口的破裂。一项系统综述，包括来自美国、英国和丹麦的数据，报告OASIS伤口破裂的率高达25%，伤口感染20%。在阴道分娩后出现脓毒症迹象的患者，无论是否进行产科肛门括约肌修复，都应进行仔细的盆腔检查，以评估伤口感染或破裂，尽管罕见，还应评估海绵滞留。

      及时识别继发于会阴伤口感染的脓毒症对于优化有深部感染或坏死性筋膜炎患者的预后至关重要。继发于会阴伤口感染的脓毒症的管理的第一步仍然是早期目标导向治疗，并仔细选择覆盖泌尿生殖和消化系统常见菌群的广谱抗生素。此外，应考虑是否需要外科探查和清创以获得感染源控制。在继发于坏死性筋膜炎的脓毒症病例中，紧急外科干预是必要的，因为早期清创与降低患者死亡率有关。

乳腺炎

      哺乳期乳腺炎是产后相对常见的诊断。幸运的是，继发于哺乳期乳腺炎的脓毒症似乎是罕见的，因为文献中很少有关于因哺乳期乳腺炎住院治疗脓毒症的病例报告。

      继发于哺乳期乳腺炎的脓毒症患者可能有乳房特异性的症状，如红肿和乳房疼痛。我们建议进行彻底的乳房检查，仔细观察乳腺脓肿。首先应开始早期目标导向治疗，然后在存在脓肿时立即进行切开和引流以控制感染源。当存在脓肿时，还应收集伤口培养，以便在培养结果出来后进行针对性的抗生素治疗。此外，建议受影响的患者继续哺乳或泵奶，因为停止哺乳可能导致乳汁淤积，从而增加进一步的感染风险。

      产科医生还应考虑非产科来源的脓毒症，产前患者最常见的非产科脓毒症来源是肾盂肾炎，其他常见的来源包括呼吸系统和消化系统，如肺炎和阑尾炎。

      对于非产科来源的患者，早期目标导向治疗和及时给予抗生素至关重要，因为这些感染在妊娠期间的发病率增加。对于脓毒症的非产科病因，还应考虑适当的其他专科咨询，如阑尾炎或胆管炎的普通外科或肾结石感染的泌尿科。

      随着美国孕产妇死亡率的上升，其中很大一部分死亡是由于脓毒症，对于当代产科医生来说，掌握如何识别和治疗孕产妇脓毒症变得越来越关键。

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