“魔法子弹”的黄金时代
整理 | 羊羊
近年来，抗体偶联药物（ADC）作为一种新型的抗癌药物，其研发取得了突破性进展，逐渐应用于肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等多癌种领域。ADC通过高亲和力抗体结合肿瘤细胞表面抗原释放发挥细胞毒作用的有效载荷，因此可以精准高效地实现对肿瘤细胞的杀伤，发挥“魔法子弹”的作用，有望改变当前恶性肿瘤的治疗格局，是目前领域内最前沿的研究热点之一。
2024年11月14日至17日，2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在西安隆重举行。11月16日举行的“学科前沿专场”中，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授分享了《“魔法子弹”三重增效抗肿瘤》专题汇报。聚焦ADC药物发展历程，并解读相关领域的经典药物与研究，探讨未来发展机遇与挑战。医学界特此整理，以飨读者。
“魔法子弹”——ADC药物从理想照进现实
自1913年德国免疫学家Paul Ehrlich首次提出Magic Bullet（即选择性地向目标细胞输送毒性药物）的概念以来，相关探索已历经了百年历程。这一理念直接影响并推动了ADC的诞生。ADC药物通过单克隆抗体靶向特定的肿瘤抗原，将细胞毒性药物精准送达肿瘤细胞内部，从而杀死癌细胞。这种靶向机制不仅提高了药物的疗效，还减少了正常细胞损伤。回顾ADC药物的发展历程，樊英教授认为可以划分为三个主要阶段：探索期、积累期和爆发期。
■ 探索期（1900年-1999年）：
1913年，首次提出了ADC的概念，即通过靶向药物选择性地将细胞毒药物作用于肿瘤细胞，实现靶向杀伤。
1958年，Paul Ehrlich博士首次提出“Magic Bullet”（魔法子弹）的概念，这是ADC药物的早期理论基础。
1983年，首个ADC药物进入人体临床试验。
1990年代，人源化单克隆抗体问世，1997年美国食品药品监督管理（FDA）批准了首个嵌合抗体利妥昔单抗，1998年FDA批准了人源化抗体曲妥珠单抗。
■ 积累期（2000年-2018年）：
在这一时期，ADC药物在失败与成功中不断积累经验。
2000年，FDA加速批准了首个ADC药物MYLOTARG上市，但2010年因安全性问题被勒令退市。
2011年，ADCETRIS获得FDA批准。
2013年，恩美曲妥珠单抗获得FDA批准，用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌。
■ 爆发期（2019年至今）：
2019年，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）获得FDA批准，用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）。
2020年，Belantamab mafodotin-blmf获得FDA批准，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。
2021年，Loncastuximab-lpyl获得FDA批准，用于治疗复发性或难治性B细胞淋巴瘤。
2022年，Mirvetuximab soravtansine获得FDA批准，用于治疗铂类药物耐药卵巢癌；德曲妥珠单抗（T-DXd）获得FDA批准，用于治疗HER2低表达乳腺癌。
2023年，SKB 264获得TNBC、HR+/HER2-非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性疗法认定。
随着ADC药物多次更新迭代，研究者们对ADC的结构与作用机制也进行了深入了解与探索开发。樊英教授分享道：“ADC由抗体（Antibody）、连接子（linker）和有效载荷（Payload）三个部分组成。其中，抗体通常是一种特异性的单克隆抗体，能够识别并结合到癌细胞表面的特定抗原。有效载荷一种具有细胞毒性的小分子药物，能够杀死癌细胞或阻止其增殖。连接子是一种化学链接，将抗体和有效载荷连接起来，它可以是可切割的或不可切割的，决定了有效载荷在到达癌细胞后的释放方式。ADC具有较好的靶向性和选择性，能够减少对健康组织的损伤，降低药物的副作用，并提高疗效。它们在癌症治疗中显示出了很大的潜力，并已经被广泛研究和应用于临床治疗中。”
TROP2：ADC药物的理想靶点之一
近年来，ADC实现了小分子化疗和单抗药物靶向治疗以减毒增效为目的的强强联合，为实现肿瘤的“精准治疗”提供了一种崭新的途径。目前，针对HER2、TROP2、HER3、MET等靶点的ADC已取得了突破性的进展，为癌症患者开启了新的临床治疗策略。
在众多相关靶点中，樊英教授表示：“TROP2即人滋养层细胞表面抗原2，是一种细胞表面糖蛋白，主要在上皮细胞中表达并调节细胞内钙水平。TROP2可影响细胞内信号通路，其上调可促进肿瘤生长、增殖与侵袭，在乳腺癌、肺癌、胃癌等众多实体瘤中呈高表达，而在正常组织中表达很低或几乎不表达。由于TROP2 的表达和机制特征，针对该靶点的药物研发在不断进行，并在多种肿瘤治疗中获得成功。”
乳腺癌：OptiTROP-Breast01研究
OptiTROP-Breast01研究是一项多中心、随机对照、开放标签、III期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头，旨在探索SKB264对比化疗二线/后线治疗不可切除mTNBC的疗效和安全性。研究共纳入了263例局部复发或转移性TNBC患者，随机分配至SKB264组（130例患者）和医生选择的化疗方案组（艾立布林/长春瑞滨/卡培他滨/吉西他滨，133例患者）。
截至2023年11月30日（中位随访时间10.4个月），该研究已达到无进展生存期（PFS）主要终点。根据BICR评估的结果，SKB264组和化疗组患者的mPFS分别为6.7个月（95% CI：5.5-8.0个月）和2.5个月（95%CI：1.7-2.7个月）。相比化疗，SKB264显著降低疾病进展或死亡的风险68%（HR=0.32，95% CI：0.22-0.44，P<0.00001）。客观缓解率（ORR）SKB264组为45.4%，化疗组为12.0%。安全性分析结果显示SKB264整体安全性良好，与化疗相似。
OptiTROP-Breast01研究数据表明，与化疗相比，SKB264在PFS和OS上均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善；无论TROP2表达水平，SKB264表现出一致的临床获益，TROP2高表达患者有更好的PFS获益的趋势。OptiTROP-Breast01证实SKB264是经治TNBC患者有效的治疗选择，将为患者带来更多生存获益。
肺癌：KL264-01研究
KL264-01研究是一项针对NSCLC等经治晚期实体瘤患者开展的多中心、剂量递增/扩展、I/II期临床试验。其中，II期剂量扩展NSCLC队列共纳入43例患者，EGFR野生型和EGFR突变型分别为21例及22例。研究结果显示，中位随访时间17.2个月，SKB264单药治疗经治晚期NSCLC患者ORR达43.6%，中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月，mPFS为7.2个月，mOS达22.6个月。对于EGFR突变耐药患者（63.7%患者至少接受过一次化疗），ORR改善更为显著，高达60.0%，mDoR为8.7个月，mPFS长达11.5个月，mOS为22.7个月。
此外，SKB264的安全性可控。治疗相关不良事件（TRAE）主要为血液学不良事件，最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数降低、贫血和白细胞计数降低。但大多数血液学毒性发生在治疗的前2个月内，且经粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后可恢复。无TRAE导致的停药或死亡。此外，SKB264未观察到与药物相关的神经病变、眼部毒性或治疗相关间质性肺病/肺炎的发生。
该研究经过长时间的随访证实，SKB264在既往经过多线治疗的晚期NSCLC患者中，尤其是在EGFR突变型NSCLC患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，缓解率高且持久缓解。
ADC的未来：机遇与挑战
尽管ADC在临床应用中取得了显著成效，但这一领域仍面临诸多挑战，从超过150项ADC临床研究终止中且可见一斑。樊英教授在讲题中主要针对ADC药物安全性优化策略、耐药机制的探索，两个方面进行了深入的解读，并表示：“为了提高ADC药物的安全性和有效性，研究人员采取了多种策略。这些策略和探索有助于我们更好地理解ADC药物的作用机制，优化其在临床应用中的安全性和有效性，同时克服耐药性问题。”
临床剂量优化策略：通过优化治疗持续时间、给药频率和基于治疗缓解情况的剂量调整，以及设置剂量上限，来探索最优剂量。这包括治疗持续时间限制、基于治疗反应的剂量调整、剂量上限和随机剂量寻找研究。
药物基因组学分析：通过早期分析药物基因组学，识别出ADC治疗后易发生不良事件的患者人群，从而个性化调整ADC的给药。
ADC药物结构优化：包括但不限于PDC（前体药物偶联物）、ADC Fc功能沉默以避免Fc端受体介导的毒性，以及新型定点偶联技术。这些创新在抗体结构（如亚硫酸盐桥、蛋白酶、二硫键、糖基化位点、重链和轻链的二硫键）、连接子（如可切割和不可切割的连接子）以及药物载荷（如小分子药物、肽、寡核苷酸、蛋白质、纳米粒子）等方面进行。
毒副作用监测：使用可穿戴生物传感器，以监测ADC相关的特定毒性。
与抗体相关的耐药：包括抗原表达下调和结合位点的改变或掩蔽。
药物运输功能受损：内吞途径的改变，导致ADC药物难以进入细胞内部。
溶酶体功能受损：溶酶体pH值升高导致水解功能受损，以及溶酶体转运蛋白受损，影响药物的有效释放。
与载荷相关的耐药：药物外排泵活性增加，以及细胞毒性药物造成基因组不稳定，使细胞再次恶变。
站在新的历史节点上，ADC的发展正迎来前所未有的机遇。ADC未来的发展将围绕多个创新方向展开，研究者们正在开发双靶点或双特异性ADC，同时还在探索pH依赖性结合技术和Fcγ受体调节策略，以提高选择性和耐受性。在过去的40年里，ADC药物逐步发展为改变肿瘤治疗结局的重要力量。未来的发展道路仍充满挑战，只有通过持续的技术创新和临床实践积累，才能最终实现开发出真正能够选择性杀伤肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞的理想ADC药物。
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师 硕导 协和医科大学八年制 博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员
CCHIO专栏，直击现场
step1 | step2 |
step3 | step4 |
本文来源：医学界肿瘤频道
责任编辑：小隐
