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奥希替尼联合化疗的耐药机制如何？肿瘤负荷对奥希替尼联合化疗有何影响？FLAURA2研究最新数据或可解答。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，最常见的EGFR基因经典敏感突变类型是19号外显子缺失突变（EGFR 19del）和21号外显子L858R点突变（EGFR L858R）；既往流行病学数据显示，EGFR 19del和EGFR L858R突变约占EGFR基因突变阳性患者的90%[1]。近年来，随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的成功研发和应用，EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗效果得到了极大改善。
在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，公布了多项关于EGFR敏感突变晚期NSCLC的研究，本文整理了FLAURA2研究耐药机制的更新分析[1]以及肿瘤负荷亚组分析[2]的结果，以飨读者。
FLAURA2耐药机制分析：奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗的获得性耐药机制相似
之前，研究者已报告了FLAURA2研究奥希替尼±化疗获得性耐药机制的预设探索性分析的初步结果。在本次WCLC，研究者报告了耐药机制的更新分析结果；结果显示，奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗的获得性耐药机制相似[2]。研究纳入年龄≥18岁且未经治疗的EGFR突变（19del/L858R）晚期NSCLC患者，按1:1比例随机接受奥希替尼+化疗或奥希替尼单药。在基线、疾病进展和/或治疗停止时收集配对血浆ctDNA样本（截至2023年9月6日），并使用下一代测序（NGS）对样本进行分析。在筛选时收集肿瘤组织样本，用于中央EGFR突变检测和探索性NGS。探索性终点为获得性耐药机制和原发性耐药机制的更新分析，包括基线TP53突变状态对治疗的影响。结果显示，在557例随机接受治疗的患者中（奥希替尼+化疗组279例，奥希替尼单药组278例），有181份配对的基线和进展时血浆样本可评估和分析（奥希替尼+化疗组76份，奥希替尼单药组105份）。其中，167份在基线时检出EGFR突变ctDNA（奥希替尼+化疗组68份，奥希替尼单药组99份）。两组的获得性耐药机制相似，且未发现新的耐药机制。两组中最常见的获得性耐药突变是MET扩增，而C797S突变也是奥希替尼单药组最常见的获得性耐药突变（表1）。不过，与奥希替尼单药组相比，奥希替尼+化疗组≥1种原发性/获得性耐药基因变异的患者更少（40% vs 46%）。另外，两组的肿瘤突变负荷在基线与疾病进展之间没有显著变化。
表1. 奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗的耐药机制分析结果![]()
有141份基线组织样本可用于NGS分析，其中奥希替尼+化疗组72份，奥希替尼单药组69份。在奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组分别有41/72和38/69的样本检出TP53突变，而31/72和31/69的样本为TP53野生型。PFS分析显示，无论基线TP53突变状态如何，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组的PFS获益相似（TP53野生型：HR未计算；TP53突变型：HR 0.57；图1）。
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图1. 基线TP53野生型和TP53突变型患者的PFS情况总之，这些更新的耐药机制分析数据表明，奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗的获得性耐药机制相似。初步的基线组织样本分析表明，TP53突变或是一个预后因素；在有或无TP53突变的患者中，奥希替尼+化疗与奥希替尼单药治疗的PFS获益相似。FLAURA2肿瘤负荷亚组分析：奥希替尼+化疗可为基线高肿瘤负荷患者带来PFS获益为了解基线肿瘤负荷对EGFR突变晚期NSCLC患者接受一线奥希替尼±化疗结果的影响，研究者进行了针对肿瘤负荷亚组PFS的事后分析。结果显示，在基线时具有高肿瘤负荷特征患者中，奥希替尼+化疗相较奥希替尼单药治疗有PFS获益[3]。该项事后分析由研究者评估。基线肿瘤负荷按转移解剖位置数量（<3个为低肿瘤负荷，≥3个为高肿瘤负荷）和远处转移广度[胸内转移（M1a）为低肿瘤负荷，胸外转移（M1b/M1c）为高肿瘤负荷；根据IASLC胸部肿瘤分期手册第8版进行分类]分层。数据截至2023年4月3日。结果显示，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组的基线肿瘤负荷特征相似：转移解剖位置数量<3个的患者比例分别为46%和39%，转移解剖位置≥3个的患者比例分别为54%和61%；M1a患者比例分别为24%和25%；M1b/M1c的患者比例分别为71%和72%。在转移解剖位置数量<3个的患者中，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为27.9个月和30.5个月，HR为0.75。在转移解剖位置数量≥3个的患者中，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为24.9个月和16.4个月（HR 0.57），奥希替尼+化疗相较奥希替尼单药治疗有PFS获益（图2）。
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图2. 转移解剖位置数量≥3个和<3个患者的PFS情况
在胸内转移患者中，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为26.0个月和未计算，HR为0.97。在胸外转移患者中，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为25.1个月和16.4个月（HR 0.54），奥希替尼+化疗相较奥希替尼单药治疗有PFS获益。另外，在基线有CNS转移（24.9个月 vs 13.8个月）和无CNS转移患者（27.6个月和21.0个月）、有肝转移（19.5个月 vs 11.1个月）和无肝转移患者（27.6个月 vs 19.4个月）以及有骨转移（24.9个月 vs 14.2个月）和无骨转移患者（27.6个月 vs 22.1个月）中，均观察到奥希替尼+化疗相较奥希替尼单药治疗有PFS获益。总的来说，对于基线时具有高肿瘤负荷特征的患者，奥希替尼+化疗相较奥希替尼单药治疗可获得有临床意义的PFS获益，同时在基线存在不良预后因素（CNS转移/肝转移/骨转移）患者中也观察到了一致的结果。这些结果进一步支持该联合方案的临床应用，并有助于EGFR突变晚期NSCLC患者的临床决策。[1]中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会, 中国医师协会肿瘤医师分会. Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(40):3160-3173.[2]J.C. Yang, et al. FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed. 2024 WCLC. Abstract MA12.03.[3]N. Valdiviezo, et al. FLAURA2: Impact of Tumor Burden on Outcomes of 1L Osimertinib ± Chemotherapy in Patients with EGFR-mutated Advanced NSCLC. 2024 WCLC. Abstract MA12.04.
审批编号：CN-146789
过期日期：2025-1-10
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。
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