EGFR突变脑转移有救了！AZD3759中国获批上市

文摘 2024-11-22 21:43 湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

佐利替尼相关研究成果及未来前景概览

撰文 | 山顶上的小石头

2024年11月20日，根据NMPA官网最新数据显示，1类创新药盐酸佐利替尼（AZD3759）获批上市，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）突变，并伴有中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。作为首个专门为CNS转移患者设计和研发的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），为NSCLC治疗中出现CNS转移的难治性人群提供了治疗的新选择。

图1 NMPA官网截图

mPFS达9.6个月，EVEREST研究数据亮相CELL子刊

CNS转移在EGFR突变NSCLC患者中较为常见，且治疗选择较少，多伴随不良预后。虽然随着EGFR TKI相关研究的不断深入，CNS转移的NSCLC患者取得了一定的治疗缓解，但针对不同TKI及不同突变位点患者，在脑转移中的获益仍显示出明显差异。并且，关于不同TKI间的疗效对比仍然缺乏直接的头对头研究作为更高级别的循证医学证据支持，临床中还有巨大的治疗需求未被满足。

图2 EVERSET研究首页

本次佐利替尼能够顺利获批，是基于一项多中心，开放标签的II/III期EVEREST研究的结果，该研究于2024年10月全文发表于CELL子刊Med上。EVEREST研究共纳入了439例经MRI确认的CNS转移患者（无症状/症状稳定），所有入组患者均为东亚人群，中国患者占到了绝大多数。其中超过半数患者存在L858R突变（两组分别有53.6% vs 54.8%），两组均有超过半数患者的颅内病灶数＞3个（55.5% vs 52.1%），分别有65.5%和62.6%的患者存在颅内靶病灶。

所有入组患者按照1:1的比例随机分为2组，其中220例为试验组，接受佐利替尼（200mg，每日2次）治疗，219例为对照组，接受一代EGFR-TKIs（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，每日1次）治疗。研究的主要研究终点是盲态独立中心评估（BICR）根据RECIST 1.1确定的无进展生存期（PFS）。

在2023年的ASCO年会上，广东省人民医院吴一龙教授以口头报告的形式汇报了EVEREST研究结果。截至2022年7月12日，两组患者的中位随访时间为20.4个月，BICR评估显示，试验组的mPFS显著优于对照组，分别为9.6个月 vs 6.9个月（HR=0.719，95% CI：0.580~0.893，p=0.0024）。并且PFS获益在各亚组中一致，包括携带EGFR L858R突变的患者和具有较高颅内肿瘤负荷的患者。两组的脑转移控制的中位时间分别为15.2个月（12.5个月-19.4个月）和8.3个月（8.0个月-9.6个月）（HR=0.467，95% CI：0.352~0.619，p＜0.0001），研究者基于神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）标准确认的颅内PFS分别为17.9和11.1个月（p=0.0018）。

图3 BICR和研究者评估的ORR和DoR对比

图4 经BICR确认和研究者评估的颅内ORR和DoR对比

试验组经BICR确认的客观缓解率（ORR）为68.6%，对照组则为58.4%（p=0.027）；相比于对照组，试验组的中位缓解持续时间（DoR）显示出延长趋势（8.2个月 vs 6.8个月；p=0.0997）。研究者评估的ORR分别为71.4% vs 64.8%，中位DoR分别为9.7个月 vs 8.4个月。

BICR确认的颅内ORR分别为75% vs 64.2%，颅内DoR分别为12.4个月 vs 7个月；研究者评估的颅内ORR在试验组和对照组分别为75.6%和62.3%，中位颅内DoR分别为13.8个月和11.1个月。观察数据显示，无论是BICR确认还是研究者评估，试验组的颅内病灶PFS、ORR和DoR的结果均优于对照组。

安全性方面，未发现新的不良反应信号，两组间任意级别治疗相关不良反应（TRAEs）发生率相似（97.7% vs 94%）。3级以上TRAEs发生率分别为65.9%（试验组）和18.3%（对照组）。其中常见的TRAEs包括皮肤和皮下组织不良反应、胃肠道反应和肝功能异常，皮疹（55.9% vs 13.6%）和腹泻（63.6% vs 13.2%）的发生率在试验组更高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率在两个治疗组相当，没有CNS相关的安全性信号。

预估mOS超过30个月，

生存获益趋势显著

在所有入组患者中，试验组有147例（66.8%），对照组有176例（80.4%）接受了随后的抗肿瘤治疗。其中，试验组109例（49.5%）患者和对照组118例（53.9%）患者接受了第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼）治疗；佐利替尼组30例（13.6%）和对照组38例（17.4%）接受了颅内放疗。

截至数据截止日期，佐利替尼组有90例（40.9%）患者死亡，对照组有98例（44.7%）患者死亡，OS数据尚不成熟。佐利替尼组的预估中位OS为30.0个月，对照组为28.4个月（HR，0.897；95%CI，0.671–1.198）；佐利替尼组的3年OS率为43.4%，对照组为31.2%。在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，佐利替尼组的预估中位OS为37.3个月，对照组为31.8个月（HR，0.833；95%CI，0.542–1.283）；3年OS率为51.7% vs 35.5%。随着随访时间的延长，关于佐利替尼生存获益的OS数据令人期待。

总结

佐利替尼显著的中枢系统活性和可控的安全性，可以为EGFR L858R突变、具有更高颅内肿瘤负荷或出现中枢神经系统症状的患者带来获益和缓解，患者有希望通过连续使用佐利替尼和三代TKI带来显著的OS获益，这无疑会成为该人群极具希望的获益新选择。

随着随访时间的延长，关于佐利替尼对脑转移患者总生存期的影响还将得到进一步的明确。未来，还需要进一步的研究来确定佐利替尼在不同亚组患者中的最佳应用策略及在联合疗法应用中的获益前景。

参考文献：

[1].Zhou Q, Yu Y, Xing L, Cheng Y, Wang Y, Pan Y, Fan Y, Shi J, Zhang G, Cui J, Zhou J, Song Y, Zhuang W, Ma Z, Hu Y, Li G, Dong X, Feng J, Lu S, Wu J, Li J, Zhang L, Wang D, Xu X, Yang TY, Yang N, Guo Y, Zhao J, Yao Y, Zhong D, Xia B, Yang CT, Zhu B, Sun P, Shim BY, Chen Y, Wang Z, Ahn MJ, Wang J, Wu YL. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial. Med. 2024 Oct 3:S2666-6340(24)00344-1. doi: 10.1016/j.medj.2024.09.002.

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