Nature头条：非传统奇迹！溶瘤病毒疗法能否带来乳腺癌新希望？

文摘 2024-11-20 19:59 湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

溶瘤病毒疗法在个案中展现惊人疗效

整理 | Cassie

乳腺癌（BC）是全球女性最高发的癌症，发病率位列女性恶性肿瘤之首。当前，针对乳腺癌的治疗手段多样，涵盖了手术切除肿瘤、化疗、放疗、内分泌治疗（特别针对表达女性性激素受体的肿瘤）、靶向治疗（主要聚焦于HER2阳性乳腺癌）以及免疫治疗等。然而，这些治疗方法在疗效与毒性方面各有千秋，因此，探索更高效且毒性更低的新型疗法显得尤为重要。

溶瘤病毒疗法（OVT）作为一种新兴的实体瘤治疗手段，其历史可追溯至19世纪末，当时首次观察到某些癌症病人在偶然遭遇病毒感染后肿瘤缩小的现象。随着分子病毒学的发展，基因改造技术为溶瘤病毒疗法带来了新机遇。截至目前，全球已有4款溶瘤病毒疗法获得批准上市，用于治疗黑色素瘤、鼻咽癌、胶质瘤等多种癌症。尽管针对乳腺癌的溶瘤病毒疗法仍处于临床开发阶段，并已启动了一系列临床研究，但遗憾的是，尚未有溶瘤病毒疗法被正式批准用于治疗乳腺癌。

日前，病毒学领域专家Beata Halassy作为通讯作者，在Vaccines期刊上发表了自己利用溶瘤病毒疗法治疗乳腺癌的亲身经历与研究成果^[1]，并于近期登上Nature官网头条，引起了乳腺癌研究领域的广泛关注。医学界肿瘤频道对这项非常规案例研究进行分享与解读。

图1 Nature首页截图

坎坷抗癌路，

Beata Halassy勇试新疗法

2016年，Beata Halassy被诊断为三阴性乳腺癌，她接受了乳房切除术及辅助化疗。

2018年，手术切除部位出现小范围局部复发后再次手术切除，切除部位残留小血清肿，并定期进行监测。

2020年，经过MRI显示，血清肿恶化成直径2cm的实体瘤，且已侵袭胸大肌和皮肤浸润。

Beata Halassy发现当前疗法对其三阴性乳腺癌疗效有限，缺乏最佳方案。于是，她决定冒险一试，选择了一条充满未知与挑战的道路——通过瘤内注射一种类似于溶瘤病毒（正处于乳腺癌临床治疗研发阶段）的疗法进行治疗。该治疗取得肿瘤科医生批准并密切监控其治疗进展。若出现不良反应或肿瘤进展，将立即停止注射，改用传统疗法进行干预。

溶瘤病毒疗法方案及结果

溶瘤病毒疗法中选择了已知能成功感染上皮细胞且在人类中已证明安全性的病毒——麻疹病毒（MeV）和水泡性口炎病毒（VSV）。MeV因其作为儿童疫苗使用而广为人知；VSV是一种动物病原体，但对人类几乎无致病性，最坏的情况下仅导致轻微流感样症状。两者均已被应用于溶瘤病毒疗法的临床试验。

该疗法实施方案如下：

在三周时间内，每隔3到4天应用MeV一次，共计7次。随后在乳房切除术前两周和一周应用VSV三次。在肿瘤切除后2个月，于手术缝合线周围皮下注射MeV一次，作为预防性的辅助治疗（图2）。

图2 溶瘤病毒疗法治疗方案和结果

经过两个月的治疗，肿瘤体积从最初的2.47±0.06cm³显著减小到0.91cm³。原本坚硬且固定的结节变软，活动度也有所改善，且表面皮肤炎症已完全消退。Beata Halassy自述，这一转变在治疗过程中尤为明显：初期，因肿瘤坚硬，病毒悬液的接种操作颇为棘手；而治疗结束时，肿瘤已明显软化，接种过程也因此变得顺畅许多。超声成像显示，与治疗前相比，肿瘤的低回声性减弱，边缘变得平滑，轮廓更清晰（图3A）。

最终肿瘤组织病理学分析结果显示：肿瘤局限于皮下组织，未浸润皮肤或胸肌，这与基线诊断不同。淋巴细胞浸润率从基线时的10%显著增至45%，部分区域富含淋巴细胞和纤维组织，几乎无肿瘤细胞残留（图3B）。这种显著的纤维化特征，通常是在对传统新辅助化疗产生完全病理反应时才可见到，暗示OVT成功触发免疫系统对病毒及肿瘤细胞的攻击。

进一步免疫组织化学分析显示，OVT促使肿瘤内部两个关键免疫细胞亚群——CD20+ B细胞（从10%增至70%）和CD8+ T细胞（从30%增至60%）的数量显著增加，这表明适应性免疫反应被激活。同时，巨噬细胞（CD68阳性细胞）的浸润也有所增加。值得注意的是，与OVT治疗前PD-L1阴性的状态相比，治疗后检测到PD-L1的表达。

图3 溶瘤病毒治疗效果的影像学证据

手术切除肿瘤后，由于肿瘤具有HER2 3+表型，Beata Halassy遵循了针对HER2 3+乳腺癌的治疗指南，接受了一年的曲妥珠单抗治疗。在进行OVT之前，Beata Halassy分别在22个月和21个月的间隔期内经历了两次三阴性乳腺癌的局部复发。相比之下，在接受OVT后，其病情已稳定缓解45个月。

OVT治疗安全性观察

Beata Halassy在详述其整个OVT治疗历程时表示，整个疗程中未出现任何重大不良事件。治疗初期，观察到由VSV特异性淋巴细胞浸润与增殖引发的暂时性肿瘤肿胀及双侧腋窝淋巴结增大的现象，这一生理反应在首次注射VSV后的两周内逐渐缓解，这一现象已在评估OVT应用于肝细胞癌的临床试验中有所报道^[2]。唯一出现的全身性副作用是首次注射VSV后，表现为发热和寒战，这些症状在注射后12小时出现，并在接下来的72小时内完全缓解。

谨慎前行：切勿轻易尝试未经证实的治疗方案

这篇独特且非传统的案例研究，尽管展现出了令人瞩目的疗效，但它仅仅是一个个例，伴随着诸多未知的风险与挑战，特别是病毒本身所蕴含的潜在危险性。在本案例中，VSV在瘤内给药后并未引发严重的不良反应。然而，在小鼠鼻内给药实验中观察到强烈神经毒性，提示野生型VSV对人类可能具有潜在的神经毒性。因此，在未来的溶瘤病毒制剂安全性研究中，必须保持高度的谨慎，并持续进行毒性测试。

此外，本次治疗所使用的MeV和VSV菌株并未从宿主细胞成分中纯化，因此病毒制剂属于研究级别，且生物成分复杂。这些杂质可能也会对所述方案的整体结果产生影响。这也是在未来研究中需要重点关注的问题之一。

在文章的讨论部分，Beata Halassy特别强调此次治疗的非常规性，并明确表示：自我使用溶瘤病毒进行治疗不应成为应对已确诊癌症的首选方法。但她希望通过发表这篇文章，能够激励更多的学者和医生开展正式的临床试验，以全面评估OVT作为早期癌症新辅助治疗手段的有效性和安全性。

对于大多数患者来说，遵循经过临床验证的治疗方案仍是最稳妥的选择。在面对癌症这一严峻挑战时，我们应保持理性与冷静，谨遵医嘱，共同为战胜癌症而努力。

参考文献：

[1] Forčić D, Mršić K, Perić-Balja M, et al. An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer. Vaccines (Basel). 2024;12(9):958. Published 2024 Aug 23. doi:10.3390/vaccines12090958

[2] Park BH, Hwang T, Liu TC, et al. Use of a targeted oncolytic poxvirus, JX-594, in patients with refractory primary or metastatic liver cancer: a phase I trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2008 Jul;9(7):613]. Lancet Oncol. 2008;9(6):533-542. doi:10.1016/S1470-2045(08)70107-4

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