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以肿瘤临床科学研究新范式，推动肝癌诊疗革新
整理 | Lily
2024年11月14日至17日，备受瞩目的2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在历史与现代交汇的西安隆重举行。此次大会由中国抗癌协会主办，空军军医大学西京医院、中国整合医学发展战略研究院和陕西省抗癌协会联合承办。
11月16日举办的“中外院士论坛”上，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士发表《肿瘤临床科学研究新范式》演讲，分享了如何通过创新临床研究的新范式改善肿瘤诊疗。医学界特此整理，以飨读者。
图1.樊嘉院士讲题
随着技术的进步，科学研究范式也在逐步变革中。从整体论与还原论的争论，猜想驱动型研究范式，到当今AI时代的数据驱动型研究范式，是临床肿瘤研究的重要基础。
当前肿瘤诊疗仍面临着预防、诊疗、复发、耐药等多方面的问题，贯穿整个疾病的发现和诊疗全程，这些都需要在临床上不断思考解决。樊嘉院士提出，作为临床工作者，要以患者临床数据为出发点，全诊疗周期地进行规划，整合多组学来鉴定新的治疗靶点。通过开展高质量的临床研究，来确认现有的治疗手段价值，并且结合原始创新的基础研究，增加临床实践的选择性和转化，最终变革现有的肿瘤诊疗模式，是提高肿瘤患者生存质量以及预后的重要途径。
肿瘤临床研究是从数据中探寻发现生命和疾病的本质，再在试验中对一些假设和概念进行验证。对于如何创新肿瘤科学研究范式，以赋能临床精准医疗实践，樊嘉院士指出了两个主要研究方向。其一，旨在提升现有治疗疗效、克服耐药，即“从1到100”研究范式，这涉及众多联合治疗的研究方案；其二，致力于开创肿瘤诊疗新策略和新模式，探索新技术和新靶点，即“从0到1”的研究范式。
樊嘉院士谈到，在肝癌诊疗中，现有的免疫单药治疗有效率普遍偏低。如CheckMate-459研究作为一线治疗方案，与对照相比并未显示出显著性差异；此外，KEYNOTE240研究作为二线治疗方案，PD-1单药在一线和二线治疗中均未取得成功。同时，单纯抗血管生成药物也无法改善预后。
然而，免疫联合抗血管生成药物却突破了现有的治疗瓶颈。ORIENT-32研究显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗可降低43%的死亡率，而CARES-310研究则显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的靶免治疗亦可提高肝癌患者的生存率，均表明PD-1单抗联合抗血管生成药物一线治疗显著改善总体生存。
此外，一项由研究者发起的全球首个评估转化治疗价值的III期研究TALENTop，聚焦于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为门静脉癌栓或晚期肝癌患者一线治疗方案的转化效果，并对成功转化的晚期肝癌患者评估手术是否必要的探索正在推进，未来有望为晚期肝癌患者一线治疗后，是否选择手术切除提供高级别的循证医学依据。
图2.ORIENT-32研究结果
针对恶性程度较高的肝内胆管癌，单药治疗效果同样不理想。无论是单纯化疗、免疫治疗，还是单纯的靶向治疗，均难以取得显著疗效。靶免化联合突破了胆管癌治疗困境，靶向+免疫+化疗“三药联合”在肝内胆管癌中有效率高、生存获益显著。
在一项纳入不可切除肝内胆管癌30例的II期单臂临床研究中，“PD-1单抗+靶向+化疗”三联治疗实现22.5月的中位生存期（OS）和80%的客观缓解率（ORR）。靶免化联合还提高了胆管癌手术可切除率。研究显示，15.9%患者在靶免联合治疗开始后4个月内，转化为可手术患者并进行了R0切除术。靶向联合免疫治疗的高应答率通过缩瘤、降期使得部分中晚期肝细胞癌实现转化切除。
联合模式为肿瘤患者提供生存获益，而多组学研究则揭示了“最恶性”胆管癌亚组治疗新靶点。樊嘉院士团队完成了胆管癌免疫分子分型图谱的绘制，发现携带TP53/KRAS双突变的病人预后最差，而该亚组亦存在CLDN18.2高表达的现象，提示了潜在的治疗靶点。针对该亚组患者，可通过靶向CLDN18.2实现免疫耐药肿瘤的有效控制。由此，樊嘉院士牵头开展CLDN18+免疫胆管癌临床试验，在剂量递增阶段观察到6位患者中的3位（50%）实现了ORR，联合治疗具有良好的安全性和有效的抗肿瘤效果。
图3.多组学揭示了“最恶性”胆管癌亚组治疗新靶点
在肝癌筛查中，传统的超声加甲胎蛋白的方式，早期肝癌的检出率比较低，敏感度仅为63%，意味着近40%的阴性病例可能被遗漏。因此，探索更有效的方法以提高肝癌筛查的敏感性，加强早期筛查、预警与预测能力迫在眉睫。
因此，早在十多年前，樊嘉院士团队便着手于microRNA肝癌早期检测试剂盒的研发工作。该研究迅速进入临床阶段，并经过了前瞻性的多中心临床验证，成功获得了当时国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的三类注册证。目前，该试剂盒已在全国500+家三甲医院推广应用，并在部分省市被纳入医保范畴。
cfDNA甲基化可实现更精准的早期诊断，一是由于甲基化变异在肿瘤发生的早期出现，甲基化变异通常是早于突变；另外可检测位点多，信号强，对于测序深度的要求低，成本也低；三是基于甲基化模式具有组织特异性，可实现癌症组织溯源。
包括结直肠癌，食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等六个癌种结果亦已初步显示出泛癌种早筛效能。研究显示，其特异性高达98.9%，敏感性接近70%。同时，组织溯源TPO1和TPO2的准确率为83.2%和91.7%。而针对九大癌种（肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、胆道癌和头颈鳞癌）的筛查研究项目PROMISE，已完成大部分受试者入组工作。
此外，樊嘉院士团队原创发现靶向CTANB1相关的糖代谢途径能够有效抑制肝癌。在中国人群中，HBV相关的肝细胞癌中CTNNB1的突变频率高达19%。据此可通过靶向CTNNB1来影响ALDOA的磷酸化过程，进而调控糖酵解，干扰肝细胞癌的增殖。因此，研究团队后续尝试采用干扰素α来纠正糖代谢失衡，以此克服免疫治疗抵抗，以提升治疗的有效性。
图4.干扰素α纠正糖代谢失衡
与此同时，樊嘉院士团队还深入解析了KRAS调控肝内胆管癌新路径。据统计，肝内胆管癌中KRAS突变的频率为17%，而携带KRAS突变的患者预后情况往往更为严峻。值得注意的是，KRAS突变型的肝内胆管癌患者在炎症亚型中呈现出显著的聚集现象。鉴于此，通过靶向KRAS介导的炎症微环境或能实现对肿瘤的有效控制，其中Anakinra重塑KRAS突变的肝内胆管癌微环境，增强PD-1抗体抗肿瘤疗效。而数据驱动的KRAS相关mRNA药物开发，为KRAS突变的泛癌患者开发治疗新策略，并指导个体化的精准治疗。
对肝内胆管癌的多组学研究则揭示了FGFR2融合产生的新抗原是免疫治疗新靶点。研究表明，肝内胆管癌中FGFR2融合的出现频率为10%。若患者检测结果为阳性，可通过FGFR2靶向药物佩米替尼获得显著的治疗效果，甚至获得了降期并进行手术切除的机会。
最后，樊嘉院士总结道，“从1到100”创新联合策略的核心在于探索免疫联合治疗新模式、肝癌的转化切除新策略以及拓展肝癌新治疗靶点，而“从0到1”原创靶点挖掘则可推动肝癌早筛早检创新技术的应用，以及免疫治疗新靶点新药物的开发。以临床需求为导向，融合多种科学研究模式，旨在推动研究成果的临床转化，助力重塑肿瘤诊治新格局，最终造福患者。
复旦大学附属中山医院名誉院长
上海市科学技术协会副主席
上海国际医学科创中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任
国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会会长、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
中国临床肿瘤协会副理事长、中国抗癌协会副理事长、中华医学会常务理事
国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》,
《原发性肝癌诊疗指南(2022、2024)》编写专家委员会主任委员
FACS、ASCO、SSO
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责任编辑：小隐
