患者，女，33 岁，因孕 12 周伴肝功能异常入院。患者 5 年前因双上肢轻微震颤，咬字不准，角膜 K-F 环阳性，经测定血铜蓝蛋白确诊为肝豆状核变性病，长期服用青霉胺治疗，病情控制良好。孕期因担心青霉胺对胎儿的影响，自行停药，未服用其他药物替代，产检时发现肝功能异常，遂入院治疗。辅助检查：铜蓝蛋白 105 mg/L↓↓，血清铜 2.14 umol/L↓↓。AST 156 U/L↑↑，ALT 120 U/L↑↑。肝豆状核变性（Wislon‘s disease，WD）女性患者受孕后存在较高的流产率、胎死宫内等风险，早期发现、早期治疗可减少妊娠不良结局的发生率。WD 一经确诊需终生服药，促进体内铜的排泄及减少铜的吸收。在妊娠期继续进行驱铜治疗非常重要，如停止服药可能使病情恶化甚至死亡。临床上常用治疗 WD 的药物为青霉胺、三乙烯羟化四甲胺和锌剂，其中前两者对母体和胎儿有毒副作用，锌剂毒副作用小，适用于妊娠期。本例患者妊娠后自行停用青霉胺，并未服用其他药物继续驱铜治疗，导致出现肝功能受损。因此，临床上对其进行保肝治疗，及时调整驱铜药物为锌剂，病情稳定后可出院。WD 的主要病因是位于第 13 染色体的铜转运 P 型 ATP 酶发生基因突变，导致机体铜代谢异常，铜与血浆铜蓝蛋白结合率降低，同时胆汁排铜障碍，铜过度沉积于肝、脑、肾、角膜等组织，从而出现肝硬化、共济失调等神经系统症状，以及角膜色素环( K-F 环) ，伴有血浆铜蓝蛋白减少。铜蓝蛋白（ceruloplasmin，Cp）作为铜离子的运载蛋白，对铜的代谢和利用起着重要作用。Cp 是一种重要的肝脏分泌蛋白，能够携带血浆中 95% 的铜，调节铜的全身分布和运输，在铜稳态调节中扮演重要角色。铜蓝蛋白的功能主要包括铜的转运、铁稳态的调节、氧化酶活性、抗氧化活性、急性期反应蛋白等，这些功能在许多疾病的发生发展中都发挥着重要作用。图 1 铜蓝蛋白的晶体结构
又称 Wilson 病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环等表现。《中国肝豆状核变性诊治指南 2021》指出，铜蓝蛋白正常为 200~500 mg/L，铜蓝蛋白 ＜ 80 mg/L 是诊断 Wilson 病的强烈证据，若铜蓝蛋白 ＜ 120 mg/L 应引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断。另外，正常人 24 h 尿铜 ＜ 100 ug，Wilson 病患者 24 h 尿铜 ≥ 100 ug。不明原因肝酶增高的儿童 24 h 尿铜 ≥ 40 ug 应引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断。表 1 肝豆状核变性患者各器官系统表现
Cp 在肿瘤中的作用主要与转运铜、铁氧化酶、加快血管生成等功能有关。血清中 Cp 浓度变化有助于提高肿瘤诊断率、分析患者治疗反应效果及预后。在既往研究中，就有通过血清 Cp 浓度来判断肿瘤患者复发情况的研究。如在放射治疗有效的乳腺癌、宫颈癌患者中，治疗后血清中 Cp 浓度可降至正常范围；放射治疗无效或者癌症复发的患者，血清 Cp 浓度则明显升高，提示 Cp 可能作为一种预测放疗疗效及预后的标志物。另外研究发现：血清 Cp 浓度降低，可以降低铂类化疗药物耐药性，增加晚期肿瘤患者总生存期，提示 Cp 浓度变化可动态反应化疗药物耐药性和疗效。血清铜蓝蛋白是一种急性时相反应糖蛋白，在新生儿血中的浓度很低，随年龄逐渐增加，至 12 岁达成人水平。Cp 在正常人血液中含量极微，而在急性炎症反应仅数小时内即可增加 1000 倍。因此在一些炎症、肝炎、结核病、尘肺等疾病中应用广泛。多器官功能障碍综合征（MODS）是重症患者主要的死亡原因之一，其死亡率与器官功能障碍个数成正相关，MODS 的主要发病机制之一为全身性过度炎症反应以及代偿性抗炎症反应，已经证实，炎性因子在 MODS 早期阶段起重要作用，与 MODS 患者预后相关。有研究发现，随着损害器官个数增多，铜蓝蛋白水平有不同程度的增高，有助于对 MODS 预后判断。Cp 在不同细胞中对脂质代谢起着不同的作用。肝脏中过量分泌 Cp 可降低肝脏铜离子的含量，从而加速脂质合成、减少脂质分解并改变脂质的氧化状态。体内甘油三酯过多，是肥胖、NAFLD、动脉粥样硬化和 2 型糖尿病等疾病发生发展的重要原因。Cp 与代谢性疾病存在着密切关系。临床研究表明，代谢综合征患者的 Cp 浓度显著高于无代谢综合征人群［（325±141）mg/L vs（278±93）mg/L，P < 0.01］。Cp 的浓度也随着葡萄糖耐量的减退而增加。另外，Cp 的血浆水平与男性人群中糖尿病和胰岛素抵抗的患病率呈正相关，且与心肌梗死和卒中的发生率呈正相关。图 2 肝脏中 Cp 调控脂质代谢示意图
除肝豆状核变性外，临床上发现在很多肝病如慢性病毒性肝炎、病毒性肝炎肝硬化、肝衰竭、药物性肝损伤、脂肪肝以及一些少见肝病如 Gilbert 综合征、先天性肝纤维化、Dubin-Johnson 综合征、遗传性毛细血管扩张症中，也可观察到血清铜蓝蛋白水平的下降，个别患者甚至重度下降，这在一定程度上加大了肝豆状核变性的诊断难度。研究发现，慢性乙型肝炎患者的血清 Cp 水平与肝脏炎症活动度分级、纤维化分期呈负相关关系，并且随病理分级的增加，Cp 水平呈阶梯状下降。而且，在慢性肝炎由轻度发展到中度、重度乃至肝硬化的过程中，肝损害逐渐加重，血清 Cp 水平下降越明显，因此其在一定程度上可以协助判断慢性乙肝感染的严重程度。也有研究指出，原发性肝癌组 Cp 含量高于正常对照组，病毒性肝炎肝硬化组则低于正常对照组。如以 300 mg/L 作为临界值，将 Cp > 300 mg/L 、Cp < 300 mg/L 作为鉴别诊断肝癌与肝硬化的依据，具有较高的敏感性和特异性。1. 研究发现 Cp 在妇女中明显高于男性；年龄也明显影响 Cp，新生儿及婴儿的肝脏未发育成熟，因此 Cp 会偏低。2. Cp 受雌 / 孕激素周期变化影响，妊娠、服用避孕药以及应用雌激素后血清 Cp 水平升高。3. 剧烈运动或应激状态可一过性升高，可能与内因性肾上腺素增高有关。
题图来源：视觉中国
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