微球载体：
药物制剂中的微观革命（二）
本文转自：安蒙微球
点击蓝字
关注我们
引言
在疫苗制剂领域，选择合适的佐剂和递送体系一直是一个挑战。在理论上，微球作为一种潜在的疫苗递送系统，与自然界中的病原性细菌、真菌、病毒等尺寸相近，更容易被机体识别为外源性物质，从而激发机体的免疫应答。尽管微球包封技术已经发展较为成熟，但在疫苗药物递送方面的研究相对滞后。目前，进入临床实验的微球佐剂疫苗品种还相对较少。
微球对疫苗免疫效果的影响
粒径均一的影响
粒径的均一性是决定颗粒佐剂效果的核心理化属性之一，采用粒径均一的微球作为疫苗载体，不仅能够增强实验结果的可靠性，还有助于提升其转化为药品的潜力。在免疫学效应研究中，粒径的均一性保证了抗原在体内的分布和释放模式的可重复性，减少了实验结果的波动。在疫苗制剂的放大生产过程中，批次间微球颗粒性质的微小差异性对于维持佐剂效应的一致性也非常重要。因此，微球粒径控制是研究和开发颗粒佐剂时不可忽视的关键因素。
表面电荷的影响
微球表面电荷是影响疫苗制剂效果的重要因素之一。在免疫学中，大多数抗原和细胞膜表面带有负电荷，理论上表面带有正电荷的微球能够更有效地与抗原和生物细胞相互作用。研究表明，微球的表面电荷对其与免疫细胞的相互作用及强弱有直接影响。微球表面电荷越强，越能诱导强烈的抗原特异性细胞免疫应答，对疫苗制剂的效果产生显著影响。在实际应用中，通过调控微球表面电荷，可以增强疫苗的免疫原性，增强免疫系统的反应。此外，微球表面电荷的调控还可以影响抗原的吸附量，进一步影响免疫细胞的活化和抗原的摄取-提呈，微球表面电荷的调控也可以通过与其他免疫佐剂的协同作用来增强疫苗的免疫原性。
亲疏水的影响
微球的亲疏水性不仅影响微球与生物体系的相互作用，还影响了颗粒佐剂的效果。研究表明，随着颗粒疏水性的增强，其佐剂效果也随之增强。在疫苗制剂中，疏水颗粒能够加快细胞对颗粒的摄取，而亲水颗粒则存在一个显著的能量势垒，需要外界物质或能量的辅助来克服，需要通过细胞吞噬机制完成。这说明通过调节微球的亲疏水性，可以优化其与细胞膜的相互作用，提高疫苗的递送效率和免疫原性。
微球作为疫苗递送系统的应用
1
预防性疫苗
预防性疫苗的核心在于触发机体的体液免疫反应，涵盖的疫苗类型包括流感疫苗、严重传染病疫苗以及手足口病疫苗等。以流感疫苗为例，该疫苗在安全性和生产便利性方面具有显著优势，但提升免疫原性是提高效果的关键。微球制剂在此领域展现出潜力，能够显著增强疫苗的免疫原性，进而强化机体的免疫反应，实现对疾病的有效预防和治疗。
国内马光辉团队通过采用创新的快速膜乳化技术，开发了一种新型的DDAB-PLA（DP）微球疫苗载体，并在其中嵌入了STING激动剂DMXAA（DP-D）。所使用的聚乳酸（PLA）是一种经FDA认证的可生物降解材料，具有优异的生物相容性。而双十八烷基二甲基溴化铵（DDAB）作为一种阳离子脂质，目前正处于临床研究阶段。DDAB的引入使得PLA微球表面带正电荷，这不仅增强了微球对抗原的吸附能力，还通过促进溶酶体逃逸，使得DMXAA能够释放到细胞质中，激活相关的信号通路，从而发挥出协同增强的免疫效果。这种微球疫苗载体在健康小鼠体内能够激发高水平的HBsAg特异性抗体反应，并增强细胞免疫。研究人员进一步在慢性乙肝模型小鼠中评估了其治疗效果，证明了微球疫苗载体在提升抗肿瘤免疫反应中的显著潜力[1]。
图1 微球疫苗作用原理图
2
治疗性疫苗
治疗性疫苗在激发高效的细胞免疫应答方面面临重大挑战。传统的铝佐剂虽然能有效诱导体液免疫反应，但在促进细胞免疫应答方面存在局限。微球通过改善抗原的提呈和降解途径，为激活CD8+ T细胞提供了新的可能性，这些细胞能够杀伤感染细胞，辅助疫苗发挥治疗效果。
有文献研究表明，针对临床上观察到的白血病细胞表面EPS8和PD-L1蛋白的高表达特征，借助自修复大孔微球，能够成功实现HLA-A*0201限制性抗原肽和PD-1抗体的协同包载。接种这种疫苗后，微球在注射部位创造了一个促进免疫反应的微环境，有助于吸引抗原呈递细胞、促进细胞因子的产生和增强抗原的交叉呈递。同时，微球降解还有助于PD-1抗体在淋巴结中的聚集，通过多种机制的协同作用，激发持久的免疫反应。仅需一次注射，就能显著延缓白血病的进展，并在多种动物模型中取得了优于现有治疗剂型的效果[2]。
图2 大孔微球特性示意图
3
肿瘤性疫苗
肿瘤疫苗是一种新兴的癌症治疗手段，正逐渐受到医学界的重视。与传统的放疗和化疗方法相比，肿瘤疫苗模仿人体对抗病原体的自然机制，重新激活机体对肿瘤细胞的天然识别和特异性免疫应答。肿瘤疫苗具有高度的特异性和较低的副作用，使其成为癌症治疗领域的一个研究热点。在肿瘤疫苗载体的设计中，关键在于激活抗原呈递细胞（APCs），进而引发对肿瘤特异性T细胞的杀伤效应。
例如，有研究人员开发了一种水凝胶微球疫苗，该疫苗能够在肿瘤床的微酸性环境中释放FLT3L和CD40L，以此增强肿瘤消融后的抗癌免疫反应。这种疫苗促进了肿瘤驻留的1型常规树突状细胞（cDC1）迁移至肿瘤引流淋巴结（TdLN），启动了cDC1介导的抗原交叉呈递链式反应，从而增强了内源性CD8+ T细胞的免疫应答。在雄性小鼠的原位胰腺癌模型中，这种水凝胶微球疫苗能够有效地将通常被称为“免疫冷”的肿瘤微环境转变为“免疫热”，提升了小鼠的存活率，并抑制了远处转移瘤的生长。这一研究成果展示了肿瘤疫苗在激活机体免疫系统、增强抗肿瘤免疫反应方面的潜力，为癌症治疗提供了新的思路和方法[3]。
图3 水凝胶微球疫苗制备示意图
小结
本文介绍了微球载体在疫苗制剂中的创新应用，讨论了微球性能对免疫效果的影响。微球作为疫苗载体，不仅能增强免疫反应，还能提升疫苗的安全性和生产便利性。在预防性疫苗中，微球能显著提高免疫原性；在治疗性疫苗中，通过促进抗原提呈激活T细胞，增强治疗效果；肿瘤疫苗研究进一步证实了微球在激活特异性免疫应答中的作用，为癌症治疗提供了新思路。目前微球相关研究展示了其在疫苗开发中的广阔潜力，为未来疫苗制剂发展提供了新方向。
参考文献：
[1]Lu T ,Hu F ,Yue H , et al.The incorporation of cationic property and immunopotentiator in poly (lactic acid) microparticles promoted the immune response against chronic hepatitis B[J].Journal of Controlled Release,2020,321(prepublish):576-588.
[2]Xiaoling X ,Yuxing H ,Tong Y , et al.Therapeutic vaccination against leukaemia via the sustained release of co-encapsulated anti-PD-1 and a leukaemia-associated antigen.[J].Nature biomedical engineering,2020,5(5):414-428.
[3]Xiaoyu L ,Yaping Z ,Wei H , et al.Interventional hydrogel microsphere vaccine as an immune amplifier for activated antitumour immunity after ablationtherapy[J].Nature Communications,2023,14(1):4106-4106.
加微信交流群/商务/媒体合作/转载授权，扫下方二维码
药物递送技术文献共享QQ群，扫下方二维码
本公众号长期征稿：征稿启事
