头足类动物（如乌贼）利用其独特的喷气推进机制在水中快速移动和躲避捕食者。这种机制通过外套膜的肌肉收缩来实现，外套膜中的水被快速挤压，通过虹吸管喷射而出。虹吸管是一个灵活的管状结构，可以调节喷射方向，从而精准控制运动的路径和速度。在受到威胁时，乌贼还会通过虹吸管喷出墨汁，形成一个扩散的墨云，用来迷惑捕食者并掩护自己逃脱。这种喷气推进既高效又灵活，是头足类动物适应海洋环境的重要生存策略
受头足类动物喷射系统的启发，麻省理工学院Giovanni Traverso团队联合诺和诺德公司的S. T. Buckley开发了一种微型喷射给药系统，可以向组织发射轴向和径向喷射液体，适用于胃肠道的管状和球状结构。不仅如此，这些系统还可分为可连接设备和可吞服设备两种形式，既能用于内窥镜手术，也方便患者自行服药。作者的研究确定了适用于胃肠道不同部位的最佳压力和喷嘴尺寸，并将微型喷射技术应用于多种设备，使其能够覆盖胃肠道的各个解剖部位。这些系统已在大型动物模型中成功输送大分子药物，包括胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物以及小干扰RNA（siRNA），药物暴露水平与皮下注射相当。这项研究为胃肠道给药的喷射设计参数提供了关键见解，大幅拓展了未来内窥镜及可吞服药物输送装置的可能性。相关成果以“Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery”为题发表在《Nature》上。
图 1：用于胃肠道器官无针药物输送的轴向和径向 MiDe 喷射概念
离体组织喷射实验
作者通过体外实验详细表征了喷射装置的性能（如喷射周期、力、功率和压力系数），并在此基础上使用雌性约克夏猪的面颊、食道、胃、空肠、结肠和直肠组织样本开展了一系列离体喷射研究，以确定实现粘膜下注射的阈值条件。在实验中，喷嘴直径固定为257 µm，输入压力范围为2.9至55.4 bar（校正后平均安瓿压力），使用微计算机断层扫描（Micro-CT）技术对注射含造影剂和绿色染料溶液的结果进行分析。特别地，作者对空肠和胃组织进行了额外研究，因为它们是概念验证原型设备的目标器官。图2a展示了在空肠组织中形成的储库的高速成像，图2b提供了胃和空肠组织染料分布的组织学图像。实验显示，“腔内”注射仅渗透表层，“粘膜下”注射主要集中于粘膜下层，而“腹膜内”注射则渗透至粘膜下层、肌层和浆膜，但未穿透整个组织厚度。这些结果为后续优化和实际应用提供了关键参考。
图 2：射流动力学和组织学特征揭示了丸剂穿过粘膜屏障的位置
研究显示，作者对六种胃肠组织的粘膜下注射进行了显微 CT 扫描（图 3a），并引入了“体积输送效率”（VDE）来量化注射效果，VDE定义为组织内保留的液体体积与从安瓿中排出的液体体积的比值。通过对空肠和胃组织的三维VDE研究（图3b、c），作者发现喷射功率与VDE呈正相关，即更高的喷射功率会提高液体输送效率。实验还探索了喷嘴直径、输入压力、喷嘴与组织表面的间距和入射角的影响：当间距达到5mm时，VDE平均下降约20%；当入射角达到67.5°时，VDE平均下降约40%。这一结果表明，喷射器无需与组织表面直接接触即可实现高效输送，相比传统实心针或皮下注射针，这种非接触操作在胃肠道环境中具有显著优势，因为胃肠道中难以保证与粘膜的紧密接触。
图 3：液体射流输送到多个胃肠道位置后的离体组织特征
体内研究
研究使用自主开发的内窥镜装置 MiDe 系统在大型动物模型中实现了胰岛素和其他大分子药物的高效输送。通过不同压力条件下的小肠和胃注射研究（图 4a–e），发现注射压力与药物生物利用度之间呈正相关，胰岛素类似物的生物利用度最高达到 90%，而长效无活性 GLP1 类似物的生物利用度为 67%。此外，使用 MiDeAxEndo 注射 21-kDa siRNA 也取得了 82%的高生物利用度（图 4d）。基于这些结果，团队开发了自主注射设备 MiDeRadAuto 和 MiDeAxAuto，验证了其在大动物体内的安全性和高效性。两种设备分别在空肠和胃中进行注射，胰岛素类似物的生物利用度达到 31% (s.d. 21) 和 23% (s.d. 4)（图 4e、g、j）。设备在胃肠道的安全通过情况通过 X 射线成像和荧光跟踪进行了全面监测，所有设备均安全通过且未引发不良事件。同时，团队进一步验证了 pH 敏感胶囊的应用，通过追踪设备的精确激活位置，确保其成功靶向小肠并安全排出胃肠道。这些研究结果不仅证明了 MiDe 系统在药物递送中的有效性和安全性，还展示了其在精准治疗中的潜力。
图 4：使用概念验证喷射装置进行体内测试
小结
本文开发了一系列 MiDe 系统，这些无针喷射装置可以在胃肠道内精准递送大分子药物，并显著提高生物利用度，相较传统口服方法有数量级提升。优化的 MiDeAxEndo 系统在特定压力条件下实现了 31% 和 27% 的胰岛素生物利用度，自主设备 MiDeRadAuto 和 MiDeAxAuto 分别达到了 68% 和 16%，展示了其在不同注射条件下的潜力。通过调整喷嘴角度和压力等参数，作者验证了喷射条件对药物输送效率的关键影响。实验还表明，这些装置不仅能递送胰岛素、GLP1 类似物和 siRNA，还可能支持更大分子量药物的吸收。未来开发将聚焦设备的小型化、多剂量设计和制造优化，同时探索其他治疗剂的体内测试，以应对不同患者的解剖和生理差异。这些设备以减少药物总用量为目标，为生物制剂的胃肠道口服递送提供了一种创新方案，为实现无针化、安全、精准的药物递送开辟了新方向。
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