本文对常用的各国眼用制剂研究要求进行总结，主要包括中国、美国、欧盟和日本相关法规、指南、药典等要求，内容涉及药学研究、非临床评价、临床研究模块，以期对眼用制剂开发提供帮助。分享总结内容如下表：

1 眼用制剂各国法规要求

1.1 化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则 (2023年第8号文)

1.1.1 处方工艺研究

1.1.1.1 处方

滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH值等物理化学特性）、安全性和有效性。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。

多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂，抑菌剂的用量应按照ChP2020四部通则1121抑菌效力检查法进行筛选确定。

1.1.1.2 生产工艺

（1）工艺研究

通常采用无菌工艺，开展滤器、组件相容性研究。

（2）工艺验证

无菌工艺验证内容：除菌过滤系统验证；无菌工艺模拟试验验证；包装系统密封性验证；直接接触药品的内包材的灭菌方法及灭菌验证资料；保持时间（含化学和微生物）验证。

批量：符合《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》。

无菌/灭菌工艺控制：基于产品开发及验证结果，确定无菌/灭菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等）、灭菌参数（温度、时间），生产关键步骤的时间或保持时间。对除菌过滤前/灭菌前料液进行微生物负载监测。

1.1.2 原辅包

1.1.2.1 原料药

根据风险评估进行质量控制，包括不限于溶液澄清度与颜色、溶剂残留、微生物限度、分子量及其分布、聚合度、黏度、酯值（水解度）、元素杂质和致突变杂质。

1.1.2.2 辅料

符合眼用制剂要求，符合ChP要求。

1.1.2.3 直接接触药品的包装材料和容器

相容性研究，全面研究内容物与内塞等密封组件、标签和/或油墨的相容性。

1.1.3 质量研究与控制技术要求

根据风险评估进行质量控制，包括不限于性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压摩尔浓度、pH值、黏度（如适用）、相对密度、可见异物、有关物质（异构体）、元素杂质、无菌、含量测定、滴出量、装量/装量差异、缓冲容量（如适用）等，抑菌剂、抗氧剂含量检测。

1.1.4 稳定性研究技术要求

半渗透性容器低湿条件失水率的考察。

根据药液与包装系统（含标签、油墨）的接触情况，设置合理的稳定性考察样品放置方式。

对低温下可能不稳定的滴眼剂建议进行低温试验或冻融试验。

依据参比制剂说明书进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。

若滴眼剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。

1.2.1 眼用制剂一般要求

除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。

混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。

洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。 除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。

多剂量眼用制剂一般应加适当抑菌剂，尽量选用安全风险小的抑菌剂，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法的规定。

眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的附加剂，且应采用一次性使用包装。

除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存。眼用制剂在启用后最多可使用4周。

1.2.2 眼用制剂应进行以下检查

可见异物、粒度（混悬）、沉降体积比、金属性异物（半固体）、装量差异、装量、渗透压摩尔浓度、无菌。

1.3

检验眼科产品的程序和验收标准分为两类：1)评估一般质量属性，如鉴定、效价、纯度（和杂质）、无菌性和颗粒物；2)评估体外产品性能的评估，即原料药从制剂中的溶出度或药物释放度。质量测试评估剂型的完整性，而性能测试评估药物释放和与体内药物性能相关的其他属性。

1.3.1 通用检测

通用检测项目包括：性状、鉴别、pH、含量、有关物质、渗透压、不溶性微粒和可见异物、无菌、抑菌效力、内毒素（眼内注射）、含量均匀度、装量、可提取物和浸出物、容器密封性。

（1）pH：正常泪液的pH值约为7.4。眼睛可以耐受pH值范围从约3.0到约8.6的产品，这取决于配方的缓冲能力。制剂的pH值应为制剂最稳定的pH值。如果制剂具有较低的缓冲能力，针对可接受pH值范围的极端的制剂将具有更好的患者可接受性。

（2）渗透压：眼科产品的耐受性可达较宽范围（0.5%-5%氯化钠，相当于约171-1711mOsm/kg）。低渗溶液比高渗溶液耐受性好。应采取预防措施，以确保产品在保质期内保持其渗透性。应考虑来自包装系统的任何可能的贡献或干扰。

（3）不溶性微粒和可见异物：外用滴眼液仅需控制可见异物。

1.3.2 特性检测

黏度：粘度的增加会增加眼部制剂的停留时间。然而，由于产品粘度高，药物从这些制剂扩散到眼部组织可能会受到影响。眼膏被设计为具有非常高的粘度，以延长制剂在眼睛中的停留时间。在产品规格中纳入粘度评估应基于剂型的类型以及产品粘度的变化是否会影响其性能。

抗氧化成分：如果有抗氧化剂，需检测其含量。

重混悬性/再分散性：必须考虑建立悬浮液良好的物理稳定性。如果颗粒沉降并最终在容器底部形成饼状，它们必须在使用时迅速重新分散以达到剂量均匀性。

粒径和粒度分布：特殊剂型，如乳剂、混悬剂等。

液滴大小：对于以滴剂形式分发的眼科药品，滴剂的大小通常在20-70µL之间。液滴大小可以通过重量或体积来控制，通常在产品开发期间进行评估。

添加成分：除非个别专论中另有规定，否则可以将合适的物质添加到眼科产品中以提高稳定性，前提是它们的给药量是无害的，不会干扰治疗效果或对特定测定和测试的反应。通常，这些物质应在产品开发过程中进行评估。禁止使用仅用于赋予气味或风味的成分。禁止仅使用成分来赋予颜色，除非需要着色来显示产品的给药位置。

1.3.3 性能测试

溶出/释放：根据产品特性选择。

1.4 FDA-Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products Guidance for Industry（2023.12）

1.4.1 微生物学方面的考虑

1.4.1.1 产品无菌

产品无菌是眼科药品的关键质量属性（CQA）。因眼科产品无菌问题导致患者收到严重的伤害和死亡，多起药物进行召回。

1.4.1.2 多剂量产品

眼用药物产品应适当地设计和控制，以在其整个保质期和使用期内防止有害微生物污染，这必须得到稳定性数据的支持。

单剂量产品保证包装密封性可以有效控制微生物污染。

多剂量产品可通过添加抑菌剂确保产品在潜在微生物进入后，免受有害污染；FDA不建议在眼用药物产品中使用硫酸银或其他含银化合物作为防腐剂，因为将银直接应用于眼睛可引起严重安全问题，包括银质沉着病（皮肤和眼睛不可逆变色）以及结膜和角膜中的银颗粒沉积。

一些制造商试图在多剂量液体药物产品中使用不含防腐剂的处方，并结合CCS设计，以消除在使用中微生物污染的可能性。CCSs必须提供足够的保护，防止贮存和使用过程中可预见的外部因素导致变质或污染。

1.4.2 可见微粒

对于包装在不透明容器中的外用眼用药物产品，应使用适当的技术（如X射线光谱法）或破坏性试验，鉴别可接受的可见光粒径范围内的微粒。应满足USP<771>眼用产品要求。

1.4.3 可提取物和浸出物

可提取物和可浸出物的评估应考虑CCS的一级、二级和三级包装成分，包括标签成分。随着时间的推移，半渗透性CCSs可以将低相对分子质量化合物（如增塑剂、润滑剂、色素、稳定剂、抗氧化剂、结合剂）从CCS成分或标签成分（如油墨、黏合剂、清漆）中浸出到药物产品中。

包材选择应参考“<87>体外生物反应性试验”、“<88>体内生物反应性试验”、“<660>容器-玻璃”、“<661>塑料包装系统及其组成材料”以及“包装人用药品和生物制品容器密封系统：化学、制造和控制文件的 供企业用的指导原则”。

申请人和制造商可使用安全阈值方法，评估可浸出物和可提取物渗入处方药品中和（或）与处方药品相互作用的可能性。推荐的可浸出物阈值（即每单位质量的眼用药物产品的可浸出部分）：

报告限：1ppm；鉴定限：10ppm；质控限：20ppm。

1.4.4 杂质和降解杂质

应符合ICH Q3B(R2)和USP<1086>原料药和制剂中的杂质要求。

然而，对于眼用药物产品，FDA对单个非特定降解产物或杂质的建议阈值与ICHQ3B（R2）中相同剂量范围内提供的相应阈值存在差异，FDA推荐阈值：

备注：超过1%的限度将根据具体情况评估。

与ICH建议相比，推荐阈值存在差异有2个原因：首先，眼用药物产品直接眼部给药，有可能在眼睛中产生局部高浓度；而ICHQ3B（R2）通常用于支持全身作用的药品的安全性判定。其次，与特定的降解产物或杂质相比，人们对单个非特定的降解产物和杂质的潜在影响知之甚少。

对于眼用生物制品，降解产物或产品杂质可以根据关键临床试验的历史范围，在放行和贮存时，通过特定的可接受标准控制。一些眼用生物制品含有保留生物活性的产品相关物质（包括一些在贮存过程中形成的物质）眼用生物制品的杂质考虑因素，除了降解产物和产品相关杂质外，还应包括产品相关物质。

1.4.5 用于质量控制的体外药物释放或溶出度试验

眼用药物产品的药物释放速率和程度，在质量标准中可以反映与处方和工艺变化相关方面。申请人可以考虑使用体外药物释放或溶出度试验，作为某些眼用剂型（如混悬液、乳液、半固体）质量控制策略的一种方法。

1.4.6 CCS的设计与递送和分配特点

1.4.6.1 CCS设计

（1）防窃启包装

保证密封和无菌。非处方药中的眼用药物产品，必须符合21 CFR 211.132的防窃启要求。如果CCS有1个非固定的防窃启环（如套环或带子），则应特别小心，以免在使用过程中该环从瓶子上脱落，这可能使眼睛受伤。

（2）滴头

对于滴头被密封保障CCS密封性的情况，FDA建议使用单步骤程序，包括简单的指示和在不取下盖子的情况下扭转盖子。因为患者在试图启封时可能用手触摸并污染滴头。

（3）扭矩规格

扭矩设计既要满足下限足够低，特殊人群可以顺利打开，还要保证上限足够高，防止在贮存、运输等过程中异位。

（4）颜色编码

瓶盖颜色编码是表征其治疗类别的有效工具。FDA建议申请人和制造商使用美国眼学会的“局部眼部药物颜色编码”政策描述中所述的统一颜色编码系统。

1.4.6.2 递送和分类特点

（1）单剂量容器

FDA建议，溶液、乳液和混悬液的单剂量（非储备）容器的最大填充容积不超过0.5mL。单剂量软膏或凝胶的最大填充量不超过1g。

（2）多剂量容器

a. 液滴大小

FDA建议多剂量CCS中的液滴大小在20～70μL。

对于根据ANDA提交审批的眼用药物产品，申请人应进行一次性液滴容积/液滴质量研究，以确定递送或分配时的液滴大小。仿制药的液滴大小应在参比制剂（RLD）滴液大小的±10%范围内，并在20～70μL的推荐液滴大小范围内。对于与RLD的任何偏差，ANDA 申请人应提供理由，证明将有与RLD 相似数量的递送剂量。ANDA 提交的材料应包括关于液滴容积/液滴质量的测量和测量条件的信息，例如容器中的液滴数量及其在给药过程中的保持角度。

b. 混悬制剂的剂量均匀性

按USP<771>进行研究。对于多剂量容器，应提供至少3个中试批次或申报批次的一次性剂量均匀性研究数据（容器的顶部、中部和底部），以证明原料药分散均匀，标示剂量可在整个货架期内始终如一的递送。

1.4.7 稳定性

1.4.7.1 贮存过程中的容器方向

评估不同放置方向（直立、倒置或水平位置）贮存条件对产品的影响，可采用早期研究确认最差条件，正式稳定性采用最差条件留样；或不同放置方向同步考察。

1.4.7.2 失水

对于包装在半渗透性CCS中的眼用药物产品，申请人和制造商应进行失水性试验，以评估CCS的水分传输特性和所用任何二次包装的保护特性。

1.4.7.3 乳剂/混悬液冻融试验

对于乳液或混悬液的眼用药物产品，申请人和制造商应进行1次性冻融热循环研究，以评估运输和处理过程中可能遇到的影响药品质量和性能的任何高温和低温变化的影响。

1.4.7.4 使用中稳定性研究

使用中稳定性研究用于确定在贮存条件下开封后的药品使用有效期，并用以支持修订说明书。

1.5.1 通用性要求

眼用制剂应为无菌制剂。标签上写明了添加防腐剂的名称。

针对多剂量制剂，除特殊规定外，使用周期不超过4周。

1.5.2 特殊剂型要求

1.5.2.1 滴眼液

多剂量滴眼液，除特殊规定外，装量不超过10ml。

不溶性微粒要求如下：

备注：在乳剂、胶体分散体或脂质体制剂的情况下，这些限值可能更高。

针对混悬性滴眼液，每10μg活性物质中，粒径大于25μm的颗粒不超过20个，其中粒径大于50μm的颗粒不超过2个。颗粒尺寸均不大于90μm。

1.5.2.2 洗眼剂

除特殊规定外，装量不超过200ml。

不溶性微粒要求如下：

1.5.2.3 滴眼液粉末和眼霜粉末

除特殊规定外，装量不超过200ml。

单位剂量均匀性（EP 11.0 2.9.40）：在单剂量容器中粉末含量应符合要求，或者在合理的情况下，符合如下所示的含量均匀度和/或装量差异测试。

含量均匀度：除另有规定外，单剂量容器活性物质含量小于2mg或小于总质量2%时，应符合含量均匀度要求（EP 11.0 2.9.6）。

装量差异：应符合要求。若检测含量均匀度，可不进行装量差异检查。

1.5.2.4 半固体眼用制剂

除另有规定外，单剂量制剂重量不超过10g。

含有固体颗粒的半固体制剂，每10μg活性物质中，粒径大于25μm的颗粒不超过20个，其中粒径大于50μm的颗粒不超过2个。颗粒尺寸均不大于90μm。

1.5.2.5 眼用植入剂

单位剂量均匀性（EP 11.0 2.9.40）：在单剂量容器中含量应符合要求，或者在合理的情况下，符合含量均匀度要求。

含量均匀度：眼用植入剂（如适用）应符合含量均匀度要求（EP 11.0 2.9.6）。

应当进行释放度研究，以证明活性物质的释放情况。

JP18眼用制剂通则要求包括JP18 <6.01> Test for Metal Particles in Ophthalmic Ointments（眼膏中金属颗粒检测）、<6.08> Insoluble Particulate Matter Test for Ophthalmic Solutions（眼用溶液不溶性颗粒物检测）和<6.11> Foreign Insoluble Matter Test for Ophthalmic Liquids and Solutions（眼用溶液可见异物检测）。

眼膏中金属颗粒检测标准：如果在10个样品中发现的尺寸≥50毫米的金属颗粒总数不超过50个，并且含有8个以上颗粒的样品数量不超过1个，则该制剂符合测试要求。如果不符合此要求，则以相同的方式用另外20个单位重复测试，如果在总共30个单位中发现的颗粒总数不超过150个，并且含有8个以上颗粒的样品数量不超过3个，则制剂符合测试要求。

眼用溶液不溶性颗粒物检测标准：300mm以上的不溶性颗粒每毫升的个数不大于1。

眼用溶液可见异物检测标准：在3000-5000lx的白色光源下目视检查，不得检出可见异物。

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本文主要针对仿制制剂的非临床评价进行总结，新药及改良滴眼剂非临床研究可参考CDE发布的相关非临床研究指导原则开展研究。

2.1 《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（20140513）

2.1.1 眼刺激性试验

通常选兔，每组不少于3只。应设生理盐水对照组，可采用同体左右侧自身对比法。动物眼睛滴入受试物，保证药物充分暴露。给药期限应根据临床拟用方法确定。多次给药时每天给药次数应不少于临床用药频率。

应根据受试物的特点和刺激性反应选择适当的观察时间。通常单次给药为给药后1、2、4、24、48和72小时；多次给药眼刺激试验为每天给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限，一般不超过21天。

一般采用裂隙灯进行眼刺激反应检查，也可根据刺激性反应情况采用其他的合适器械。在整个观察过程中应进行荧光素钠染色检查。根据眼部异常反应进行打分，判定刺激程度（无刺激性、轻度刺激性、中度刺激性、重度刺激性）。

2.1.2 过敏性试验

粘膜给药应结合受试物的特点参照经皮给药过敏性试验方法进行。经皮给药制剂（包括透皮剂）应进行IV型过敏反应试验，包括豚鼠最大化试验（Guinea-Pig Maximization Test, GPMT）或豚鼠封闭斑贴试验（BuehlerTest）或其他合理的试验方法如小鼠局部淋巴结试验（Murine Local Lymph Node Assay, LLNA）等。滴眼剂过敏性试验常采用豚鼠封闭斑贴试验（BuehlerTest）。

3

3.1 《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》的通告（2022年第32号）

3.1.1 创新药

局部给药后药物在局部的吸收和分布情况，关注不同药物浓度、不同给药面积下的局部和全身暴露情况，以评估其局部给药能否到达靶部位、靶部位的药物剂量或浓度是否足以发挥其药理作用，以及系统吸收可能带来的潜在安全性风险；探索性研究可为后续临床研究给药剂量、规格浓度、给药间隔等设计提供充分支持性证据。

尽管应用该类药物的目的是在应用局部发挥药物效应，但仍有可能存在由于药物吸收入血导致的安全性风险。申请人应结合研究药物的非临床药代动力学特征、系统暴露相关毒性等数据，初步评估局部给药后是否存在系统吸收以及潜在的系统吸收带来的安全性风险。如非临床研究数据提示研究药物可能存在系统吸收引起的全身或某些组织器官的不良反应，应在早期探索性临床试验和确证性临床试验设计中特别关注局部给药后系统吸收对安全性的影响，并设定相应的观察指标或终点。

3.1.2 改良制剂

根据现行《化学药品注册分类及申报资料要求》，此类改良型新药应具有明显临床优势。与系统给药系统发挥作用的制剂相比，局部给药局部起效药物通常应能显著提高局部疗效；或在不降低局部疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药的依从性。

如改良型新药拟用于全新的适应症，应参照创新药的研发要求，开展全面、系统的临床试验，原制剂的安全性数据可为改良型新药研发中的风险管理措施提供参考信息。针对已有系统给药以及已有局部给药局部起效药品上市的情况，临床研究重点不同，详见原文。

3.1.3 仿制药

应基于药物特征，采取逐步递进的对比研究，依次开展药学、非临床和/或必要的临床对比研究，以支持仿制药与参比制剂的等效性评价。对于乳膏剂、乳剂等特殊制剂，如因制剂学等原因，难以通过药学和非临床对比研究评估仿制药与参比制剂的一致性，则应在药学对比具有基本一致性（高度相似性）的基础上，进一步开展必要的非临床和临床对比研究。

在满足特定条件的情况下，申请人可提出豁免临床试验的申请，并提供相应的理由和支持性研究证据。

3.1.4 临床试验的特殊考虑

由于局部用药制剂的特殊性，人体药代动力学研究或存在困难，因此，在非临床研究中，除常规毒理、药理和药代动力学研究外，还需结合制剂学特点，对药物作用机制、局部药代动力学和药效学特点等进行充分的探索，以期为后续人体临床试验中确定给药浓度和剂量、给药间隔等提供充分的支持性数据。

创新药在开展临床试验前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部（如刺激性和局部过敏性等）和/或全身的毒性（如全身过敏性），以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官和安全范围。

对于含皮质类固醇激素的外用制剂，可在药学对比研究达到高度相似性的基础上，后续采取皮肤变白试验（skin blanching study）这一体内药效学方法，以PD参数为终点来评估仿制药与参比制剂的等效性。

3.2 《干眼治疗药物临床试验技术指导原则》（2023年第50号文）

（1）试验组与对照组角膜染色完全消除的患者百分比之间存在统计学显著差异；

（2）Schirmer试验（泪液分泌试验）中，试验组与对照组实现10mm或以上增幅的患者百分比之间存在统计学显著差异；

（3）干眼的体征评价指标包括但不限于角膜染色、结膜染色、泪膜破裂时间减少和Schirmer 试验（泪液分泌试验）评分降低（麻醉或不麻醉）；

（4）干眼的症状评价指标包括但不限于视物模糊、对光敏感、有沙质或砂砾感、眼部刺激、眼部疼痛或不适以及眼部瘙痒。

3.3

（1）原则上，在适当的受试者人群中进行临床试验，并以临床效果为指标评估生物等效性。

（2）通过对适当受试者人群的临床试验，难以以临床效果为指标进行生物等效性评价时，在临床试验中，确认标准制剂和试验制剂临床效果的相似性，同时采用以下方法A或通过B来评价生物等效性。然而，当方法A难以评估等效性时，选择方法B。

A：使用制剂特性间差异检测力高的合适的非临床药效药理评价体系，以标准制剂和试验制剂的药理效果等为指标，评价等效性；

B：评估标准配方和试验配方物理化学性质的近似性。

（3）当有效成分的靶组织仅在眼表面时，除了显示标准制剂和试验制剂的物理化学性质近似之外，也可以采用药理学试验（体外试验、动物试验）来代替在人的临床试验。

（4）在完全溶解的水性滴眼剂的情况下，考虑到测试制剂的添加剂种类和含量（浓度）对医药品制剂特性的影响，与标准制剂相同，并且粘度、pH值、渗透压等物理化学性质近似时。原则上不需要临床试验和动物试验。

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心. 化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则

[2] 中国药典 [S]. 四部. 2020.

[3] USP<771> Ophthalmic Products—Quality Tests

[4] USP<1771> Ophthalmic Products—Performance Tests

[5] FDA. Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products Guidance for Industry.

[6] FDA’s alerts and warnings about eye drops at https://www.fda.gov/drugs/buying-using-medicine-safely/whatyou-should-know-about-eye-drops.

[7] EP 11.0 <1163> EYE PREPARATIONS

[8] JP18 <6.01> Test for Metal Particles in Ophthalmic Ointments

[9] JP18 <6.08> Insoluble Particulate Matter Test for Ophthalmic Solutions

[10] JP18 <6.11> Foreign Insoluble Matter Test for Ophthalmic Liquids and Solutions

[11] 国家药品监督管理局. 药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则

[12] 国家药品监督管理局药品审评中心. 局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则

[13] EMA，Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents (CPMP/EWP/239/95),1995.

[14] FDA，Guidance on Topical Dermatologic Corticosteroids: in vivo bioequivalence, 1995

[15] 国家药品监督管理局药品审评中心. 干眼治疗药物临床试验技术指导原则

[16] 厚生労働省医薬. 生活衛生局医薬品審査管理課《关于实施滴眼剂仿制药的生物等效性试验的基本思路》（平成 30 年）