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微球制剂的发展已历经30余载，自1985年美国首次报道微球制剂的研究以来，微球制剂便迅速成为全球药物研究的热点。2010年版的《中国药典》中，我国将微球制剂单独归为一种新剂型，作为新型制剂中的一个重要分支。
微球制剂是指将药物分子巧妙地包埋或吸附在聚合物的表面，利用皮下注射或深部肌肉注射的方式进入人体，通过载体的快速释放、药物的扩散作用以及聚合物的溶蚀降解等机制，以实现药物的高效载荷、提高包封率，并能够实现对病变部位的精准靶向给药[1]。缓释微球制剂以其作用时间长、给药次数少、能有效减少不良反应等特点，已成为药物制剂的主要剂型之一。
PART.1
缓释微球制剂介绍
01 优势
Advantage
缓释微球制剂是目前国内外缓控释制剂创新研发的重要方向，正引领着医药创新的潮流。这种制剂能够实现药物的精准控制释放，从数周到数月不等，有效地规避了血药浓度的剧烈波动，即所谓的“峰谷现象”，能够降低因药物浓度异常波动带来的不良反应风险。缓释微球制剂通过维持血药浓度在一个平稳的治疗范围内，延长了药物的作用时间，显著提升了患者的用药依从性。相较于传统制剂，该类型制剂减少了给药频率，使患者能够享受到更为便捷和舒适的用药体验，对于需要长期服药的慢性疾病患者来说，无疑是一大福音。随着制剂技术的不断进步，缓释微球制剂有望在精准医疗领域扮演更加关键的角色，为患者带来更加个性化和高效的治疗方案。
02 给药途径
Drug delivery route
缓释微球制剂具有多种给药途径，包括注射、口服、肺部和黏膜给药等。每种给药途径都有其独特的优势，不同尺寸的微球在给药途径和作用方式上也存在显著差异。
注射给药是缓释微球制剂的主要方式，涵盖静脉注射、皮下注射和肌肉注射等。当采用静脉注射时，药物可以直接进入血液，显著提高生物利用度，但需要严格控制注射颗粒的尺寸，以避免血管堵塞。皮下注射和肌肉注射同样常见，颗粒尺寸可达到数百微米，较大的颗粒在注射后能够在注射部位停留一段时间，包埋或吸附在微球中的药物则随着微球的降解逐渐释放。肺部给药是一种非侵入性的给药方式，通过肺泡上皮的吸收，药物可以迅速进入血液循环。微球可作为长效递送系统的吸入剂，但需确保微球的尺寸和结构较为合适，较大密度和尺寸的微粒难以到达肺泡，而较小的颗粒则容易被巨噬细胞吞噬，从而影响药物的疗效。
缓释微球制剂的多样化给药途径为药物的有效传递提供了灵活性选择，但在实际应用中需综合考虑每种途径的优缺点以及颗粒特性。
03 制备材料
Material preparation
缓释材料是缓释微球制剂的重要组成部分，也是制剂应用的关键，需要选择合适的材料以确保药物释放的剂量和速度符合临床治疗需求，理想的缓释微球制剂能够使药物在组织或体液中保持有效的药物浓度，以实现治疗效果。
在材料选择方面，缓释微球制剂主要采用有机材料和无机材料。有机材料主要包括天然或合成的高分子聚合物，如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）等。这些材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，通过控制聚合物的分子量和组成比例，可以调节药物的释放速率。无机材料如碳纳米材料、介孔硅酸盐材料等，因其独特的物理化学性质，在药物传递系统中展现出特有的潜力。
在选择缓释微球制剂的材料时，需要综合考虑药物的化学性质、预期的释放动力学、生物相容性、稳定性以及成本等因素。此外，材料的降解速率和机制也需与药物治疗效果相匹配，以确保在整个治疗周期内药物浓度保持在有效范围内。
PART.2
缓释微球的应用
多肽药物缓释微球制剂
艾塞那肽微球（Bydureon）是一种多肽类降糖药物，属于肠促胰素分泌剂，主要通过与胰高血糖素样肽1受体结合，促进胰岛素的释放，起到降糖作用。该药物由Alkermes和Amylin公司共同开发，并在2012年获得美国FDA的批准，用于2型糖尿病的治疗，代表了全球首个获批上市的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的缓释微球制剂，具有显著的降糖效果和较小的副作用[2]。与传统的每日两次注射给药方式相比，艾塞那肽微球的创新之处在于将给药频率降低到每周一次，提高了患者的顺应性。临床试验数据表明，每周一次的艾塞那肽微球不仅在降糖效果上显著优于每日一次的艾塞那肽注射液，效果还可以与利拉鲁肽相媲美，通过皮下注射或深部肌肉注射进入人体后，能够通过载体的快速释放、药物的扩散作用以及聚合物的溶蚀降解等方式，实现药物的持续释放。
缓释微球制剂能够较好地解决多肽类药物半衰期短、生物利用度低的问题，还能在注射部位持续释放药物，维持稳定的血药浓度。
图1 艾塞那肽微球产品图
注：图源网络
蛋白药物缓释微球制剂
1995年，基因泰克采用微球技术开发了长效的重组人生长激素微球Nutropin Depot，这是全球第一个大分子蛋白质微球制剂，用于治疗儿童生长激素缺乏症[3]。该制剂在临床上证明了长效生长激素的安全性和有效性，但在2004年因生产成本高、患者耐受性问题以及注射部位不良反应等原因已经退市。此外LG公司推出的微球LAGH制剂，采用透明质酸作为包材，将生长激素在注射前被掺入悬浮在中链甘油三酯中的透明质酸钠微球中而制成，可以实现每周一次给药。
通过将蛋白药物包裹在微球中，不仅保护了蛋白药物免受外界环境的破坏，提高了稳定性，还实现了对药物释放速度和模式的精确控制，缓释微球制剂的开发和应用，为蛋白药物的递送提供了新的可能性，但同时也面临着生产成本、患者耐受性和制剂技术等方面的挑战。
小分子药物缓释微球制剂
利培酮微球是首个非典型抗精神病药的长效制剂，由PLGA为膜材制备，改善了传统利培酮的给药频率，从每日两次降低到每两周一次肌肉注射一次。不仅提高了患者的顺应性，还有助于维持稳定的血药浓度，减少因血药浓度波动带来的副作用，从而提高治疗效果和安全性。
近期，绿叶制药的注射用利培酮微球（商品名：Rykindo）的新药上市申请获FDA批准上市，同样用于治疗精神分裂症成人患者以及双相障碍I型成人患者的维持治疗，绿叶制药在出海方面斩获重大成果，也代表着中国医药行业国际化的又一次重要进步[4]。
图2 利培酮微球产品图
注：图源网络
PART.3
小结
历经多年发展，微球制剂在药物递送领域引起了革命性的变化，成为了备受关注的新型递送工具。缓释微球通过聚合物包裹药物，实现精准释放，减少给药次数，提高患者依从性、便利性。同时缓释微球可通过皮下或肌肉注射，减少血药浓度波动，降低不良反应，为慢性病治疗带来了便利，也更安全可靠，为人类慢性疾病提供了新的治疗策略。
参考文献：
[1] 中华人民共和国药典[M]. 国家药典委员会.中国医药科技出版社.2010
[2]LITH,CHANDRASHEKARA,BEIGA,et al.Characterization of attributes and in vitro performance of exenatide-loaded PLGA long-acting release microspheres[J].Eur J Pharm Biopharm,2021,158:401-409.
[3] TAKURA K, HIROSE T, CREA R, et al.E xpression in Escherichia coli of a chemicaIly synthesized gene for the hormone so matostatin[J].Science, 1977, 198 (4321) :1056-1063.
[4] 李茜，张云淑，严保平，等. 注射用利培酮微球（Ⅱ）治疗急性期精神分裂症患者的疗效及安全性研究［J］. 中国全科医学，2023.DOI：10.12114.
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