Drug Delivery
作为连接药物开发与临床应用的桥梁，药物递释被称为药物研发的“最后一公里”。药物递释不仅关乎药物的疗效和安全性，还直接影响着新药能否成功推向市场。
药物递释技术（Drug Delivery Technology）是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。药物递释技术通过调节药物的递送和释放位置，改变药物体内代谢行为，改善药物缓释控释特性、透生理屏障（如血脑屏障）特性等方式，提高药物的疗效，并降低毒副作用。
演变发展
现代药物递释技术始于1952年，缓释胶囊技术的出现使得Spansule®能够在口服给药后以初始即时剂量递送药物长达12小时甚至是5年之久。如今，核酸药物Onpattro采用脂质纳米颗粒（LNP）递释化学修饰的siRNA来实现细胞靶向、摄取及内体逃逸。在过去的70年里，药物递送技术得到了长足的发展。再过30年，药物传递领域将迎来100岁生日。在未来30年开发出能够预测临床结果的体外和小动物模型至关重要，这将可能缩短漫长的临床研究时间、替代昂贵的临床试验。
图1. 药物递释技术的演变发展[1]
前沿技术
当前，药物递释技术的前沿领域呈现出多样化、创新化的特点，多种技术并行发展，共同推动着药物递送技术的革新。现今前沿的药物递送技术包括：智能响应型药物递释技术、外泌体技术、3D打印技术等。
智能响应型药物递释技术
智能响应型药物递释技术是由“智能型”药物载体与药物共同构成的集传感、处理及执行功能于一体的给药系统，其目的是将药物输送到病灶并再根据刺激信号判断是否释放药物，实现药物释放的开/关控制。
这些“智能型”药物载体是在常规的靶向药物递送载体（如脂质体、胶束、介孔二氧化硅纳米粒子、树状大分子、金纳米粒子、超顺磁性氧化铁纳米粒子、碳纳米管和量子点等）的基础上，通过附加新的调释机制，表现出对外界或内部刺激信号的响应。它们自身结构/性能发生宏观变化，从而以更可控的方式将有效荷载药物释放到特定的部位，以提高治疗效率，减少不良反应。常用的智能响应型药物递释系统包括：氧化还原响应型、温度响应型、pH响应型、光响应型、酶响应型、磁响应型等。
图2. 常规的靶向药物递送载体[2] 、（体外）智能物理透皮给药系统[3]、（体内）智能响应性DNA药物传释系统[4]
外泌体技术
外泌体是由细胞产生并释放的一种直径为30-150nm含磷脂双分子层结构的纳米囊泡，它富含特定的脂质、蛋白质、核酸和活性小分子，在细胞之间的通讯中起着至关重要的作用。外泌体作为天然的药物递送载体，具有低免疫原性、稳定性、来源广泛、穿越血脑屏幕、易储存等优势，可通过基因工程和化学修饰来提高药物靶向细胞或器官的能力，从而限制药物对正常组织和细胞的伤害，减轻药物毒副作用。外泌体载药技术分为两类：外源性载药技术和内源性载药技术。目前外泌体技术在中枢神经系统疾病（如帕金森病和脑血管疾病）和心血管疾病（如心肌梗死和心肌缺血）、免疫系统疾病和癌症治疗中表现出极大的应用潜力。
图3. 制备载药外泌体的外源性载药方法、载药外泌体的临床应用[5]
3D打印技术
3D打印是一种由数字化设计逐层生成三维实体的快速成型技术，应用于药物制剂领域则具体指通过计算机辅助来为制剂设计打印路径并创建指令。相比于传统制药技术，3D打印技术可实现：个性化定制、精准剂量控制和灵活的设计。
应用如下：
（1）速释制剂，3D打印可以制备具有多孔结构的速释片剂，这些制剂能够迅速崩解，加速药物的释放，尤其适合需要快速起效的药物。
（2）缓控释制剂，3D打印可设计具有特定几何形状和内部结构的制剂，从而控制药物的释放速率和模式。
（3）植入物，3D打印允许制造个性化的植入物，以实现更精准的药物递送。
（4）复方制剂，3D打印可以用于制备含有多种药物成分的复方制剂，这些制剂可以根据不同药物的释放特性进行个性化定制。
（5）外用制剂，3D打印还可以用于开发外用药物制剂，如微针贴片和局部给药系统，这些制剂可以实现药物的局部精准递送。
图4. 癌症免疫治疗3D打印支架疫苗[6]。A. 3D支架疫苗的制备；B. 植入3D支架疫苗的体内特异性抗肿瘤免疫反应示意图。
未来展望
药物递释技术作为新药研发中的关键环节，是很多创新疗法绕不开的“痛点”。近些年来，尽管新型药物递释技术在生物医学领域显示出巨大潜力，但多数递送系统距离临床应用仍面临很多挑战（如如何改善难溶性药物的水溶性，克服生物障碍以及开发更高效的长效制剂配方）。如何走完药物与病灶部位的“最后一公里”，精确控制药物在体内的分布，显著提高疗效并减少副作用，我们还有很长的路要走。因此，未来还需要科研人员继续在技术创新和临床转化方面做出更多努力来积极推动新型药物递送系统产品的上市，打通药物开发与临床应用的“最后一公里”，为人类健康带来更多的突破和福祉。
参考资料：
[1] Perspective on drug delivery in 2050. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365922000992?via%3Dihub
[2] Smart drug delivery systems: Concepts and clinical applications. https://www.researchgate.net/publication/348880480_Smart_drug_delivery_systems_Concepts_and_clinical_applications
[3] Smart Physical-Based Transdermal Drug Delivery System:Towards Intelligence and Controlled Release. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202306944
[4] Construction of Smart DNA-Based Drug Delivery Systems for Cancer Therapy.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202306257
[5] Engineered Exosome for Drug Delivery: Recent Development and Clinical Applications.
https://www.dovepress.com/engineered-exosome-for-drug-delivery-recent-development-and-clinical-a-peer-reviewed-fulltext-article-IJN
[6] 3D Printing Scaffold Vaccine for Antitumor Immunity.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202106768
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撰稿｜张甜
审核｜方明珠
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