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乳腺癌为全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）作为一种特殊且具有侵袭性的亚型，约占所有乳腺癌的12%至17%，其特点是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，因此无法从内分泌治疗和HER2靶向治疗中获益，治疗手段相对有限。
更具挑战的是，约45%的晚期TNBC患者会发生脑和/或内脏器官的远处转移，中位总生存期（OS）仅为13.5至15.2个月。近年来，尽管针对TNBC的靶向治疗不断涌现，但细胞毒性化疗仍然是其治疗的基石。此外，随着乳腺癌患者生存期的延长，乳腺癌脑转移（BCBM）的发生率也在上升，预后极差，中位OS仅为4.4至18.9个月。
中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队Nature Communications上发表了题为“Intravenous liposomal irinotecan in metastatic triple-negative breast cancer after ≥ 2 prior lines of chemotherapy: a phase Ib study”一文，探索了静脉脂质体伊立替康（HE072）在经过至少两线化疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中的安全性和有效性。研究结果显示，HE072在 heavily pre-treated（经过重度预治疗）的mTNBC患者中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。
研究分为两个部分进行。第一部分采用3+3设计，对HE072的三个剂量水平（50、70和90 mg/m²）进行了研究。第二部分则在两个队列（mTNBC和HER2阴性BCBM）中进行，患者每两周接受一次70 mg/m²的HE072治疗。
研究的主要终点是最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D），以及治疗相关不良事件（TEAEs）。次要终点包括药代动力学特征和有效性，如客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。
研究共纳入了119名患者，包括101名mTNBC患者和18名HER2阴性BCBM患者。
研究结果
安全性方面，在70 mg/m²剂量水平下，共有107名患者接受了治疗，其中97.2%的患者出现了任何级别的TEAEs，46.7%的患者出现了≥3级的TEAEs。最常见的≥3级TEAEs包括中性粒细胞减少症（21.0%）、白细胞减少症（18.5%）和腹泻（10.1%）。
在有效性方面，87名可评估的mTNBC患者中，有22名（25.3%）实现了完全缓解（CR），DCR为67.8%（59/87）。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.8个月和14.1个月。最终确定的RP2D为每两周70 mg/m²。
图1 TNBC患者无进展生存期和总生存期
在药代动力学特征方面，研究显示，在50至70 mg/m²的剂量范围内，总伊立替康、游离伊立替康和SN-38的Cmax和AUC随剂量增加而增加。以70 mg/m²剂量为例，总伊立替康和SN-38的平均Cmax和AUC0-∞分别为45.0 μg/mL和1706.2 h*μg/mL。此外，研究还发现，与50 mg/m²组相比，70 mg/m²组的游离伊立替康和SN-38的暴露量（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）更大，这也支持了将70 mg/m² Q2W确定为RP2D的决定。
图2 HE072的血浆浓度与时间曲线
研究还分析了UGT1A1基因多态性与TEAEs的关系。结果显示，UGT1A1纯合子/复合杂合子患者的≥3级中性粒细胞减少症发生率高于野生型患者（75.0% vs. 31.4%；P=0.042），而在≥3级腹泻的发生率上，三组之间没有显著差异。此外，研究还评估了Topo I表达与PFS或OS之间的关系，但未发现显著差异。
总结讨论
研究专门针对经过重度预治疗的mTNBC患者，评估了静脉脂质体伊立替康（HE072）的安全性和有效性。研究结果表明，HE072在这一患者群体中展现出了显著的抗肿瘤活性，且安全性可接受，没有出现新的安全信号。与既往研究相比，HE072的中位PFS和OS数据均显示出一定的优势，这为未来mTNBC的治疗提供了新的方向。此外，该研究还深入探讨了UGT1A1基因多态性与药物安全性之间的关系，为个体化治疗提供了潜在的依据。
参考文献
LI X, WU Y, ZHANG M, et al. A new peptide inhibitor of C1QBP exhibits potent anti-tumour activity against triple negative breast cancer by impairing mitochondrial function and suppressing homologous recombination repair. Clin Transl Med. 2025; 15(1): e70162. DOI:10.1002/ctm2.70162.
