香港中文大学于君教授团队最新研究揭示：肠道肺炎克雷伯菌竟会诱发肝癌

学术 2025-01-19 18:07 北京

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

在现代社会，随着生活节奏的加快和饮食习惯的改变，肝癌的发病率不断攀升，成为全球范围内威胁人类健康的重大疾病之一。肝癌的发生是一个复杂的过程，涉及多种因素的相互作用。

近年来，越来越多的研究将目光投向了肠道菌群这一领域。肠道菌群是人体内一个庞大的微生物生态系统，它们与宿主之间存在着密切的共生关系。

既往研究显示，肠道菌群失调可能通过“肠-肝”轴影响肝脏健康，进而参与肝癌的发生发展。

近期，香港中文大学于君团队在Nature子刊（Nature Microbiology）发表研究显示，肠道里的肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）通过破坏肠道屏障、转移到肝脏并激活致癌信号通路，促进肝癌发生。

肠道菌群移植引发肝癌前病变

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研究者们借助粪便微生物菌群移植（FMT）实验，将肝癌患者和健康人的粪便样本分别引入经DEN（二乙基亚硝胺，用于诱导肝癌）处理的无菌小鼠和SPF（免疫系统发育和功能更接近自然环境，但不携带致病菌）小鼠体内，以此模拟人体肠道菌群环境。

结果显示，在接受肝癌患者粪便移植的小鼠身上，肝脏炎症、纤维化和异型增生等病理变化逐渐显现。与健康人粪便移植组（HD-FMT）相比，肝癌患者粪便移植组（HCC-FMT）小鼠的肝脏中，促炎因子水平显著升高，肝细胞损伤和死亡加剧，肝脏组织结构遭到破坏，纤维组织异常增生，异型增生细胞数量增多。

此外，在肝癌模型小鼠中，HCC-FMT还加速了疾病进程，肿瘤发生率、肿瘤数量和肿瘤体积均明显增加（图1）。

图1 小鼠肿瘤发生率、肿瘤数量和肿瘤负荷（上三图为无菌小鼠，下三图为SPF小鼠）

肺炎克雷伯菌在肝脏中的富集与转移

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深入探究HCC-FMT引发肝癌前病变的机制，研究者们将目光锁定在了肠道病原体肺炎克雷伯菌上。

通过对小鼠肝脏组织的细菌培养、荧光原位杂交（FISH）检测以及16S rRNA测序等实验分析，研究者们发现，在接受HCC-FMT的小鼠肝脏中，肺炎克雷伯菌出现了明显的富集现象（图2）。原本应局限于肠道内的肺炎克雷伯菌，却突破了肠道屏障，转移到了肝脏。

图2 通过微生物质谱鉴定确定的可培养细菌菌株相对丰度的堆叠条形图

这一现象并非偶然，而是肠道菌群失衡导致肠道屏障功能障碍的直接结果。在HCC-FMT小鼠的肠道内，肠道上皮细胞间的紧密连接结构遭到破坏，肠道通透性显著提高，这为肺炎克雷伯菌等病原微生物提供了入侵的机会，使其得以穿透肠道黏膜屏障，进入血液循环系统，并最终在肝脏内定植。

一旦在肝脏定植，肺炎克雷伯菌便激活了一系列炎症反应和免疫应答机制，营造出适宜肝癌发生的微环境。

肺炎克雷伯菌激活肝癌细胞致癌信号通路

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肺炎克雷伯菌在肝脏中的富集并非其最终目的，其关键作用在于激活肝癌细胞的致癌信号通路。

研究发现，该菌表面的PBP1B蛋白能与肝癌细胞上的TLR4受体特异性结合，触发TLR4下游信号通路的激活（图3）。

图3 PBP1B（0.05μM）对肝癌细胞中TLR4、MyD88、p-P65、P65和PCNA蛋白表达的影响

具体来说，TLR4激活后，促使MyD88蛋白聚集，进而激活下游信号通路。这一信号通路的激活导致一系列与细胞增殖、抗凋亡和炎症反应相关的基因表达发生改变。

例如，细胞周期蛋白Cdc20和Dkc1的表达上调，加速了肝癌细胞的增殖进程；抗凋亡蛋白Bcl2l11的表达增加，有效抑制了细胞凋亡的发生；同时，炎症因子如TNF-α、IL-6等的分泌量增多，进一步加剧了肝脏的炎症反应。

这一系列连锁反应，在致癌信号的持续驱动下，促使肝癌细胞不断增殖和扩张，最终导致肿瘤的形成。

调节肠道菌群与抑制TLR4信号通路的干预效果

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在明确了肺炎克雷伯菌在肝癌发生中的关键作用及其分子机制后，研究团队采取了针对性的干预策略以期阻断其促癌路径。

一方面，他们引入了产氧克雷伯菌（K.oxytoca）这一有益菌株，借助其在肠道内的竞争性定植优势，对肺炎克雷伯菌的生长和定植进行有效抑制。

K.oxytoca能够在肠道微生物群落中占据有利生态位，通过资源竞争和代谢产物的调节作用，限制肺炎克雷伯菌的扩张，进而减少其通过肠道屏障转移到肝脏的数量。

实验数据表明，在K.oxytoca与肺炎克雷伯菌联合处理的小鼠模型中，肠道内肺炎克雷伯菌的丰度显著下降。

与此同时，肝脏组织中的炎症反应指标如促炎细胞因子水平降低，纤维化程度通过检测胶原蛋白沉积量也得到了明显缓解，肝癌的发生率和肿瘤数量相较于单独使用肺炎克雷伯菌处理的小鼠大幅减少。

另一方面，研究者们采用了TLR4抑制剂（TLR4-IN-C34）来阻断肺炎克雷伯菌激活肝癌细胞致癌信号通路的途径。

结果显示，TLR4抑制剂能够有效抑制TLR4的激活，降低NF-κB信号通路的活性，减少与细胞增殖和抗凋亡相关的基因表达（图4），从而抑制肝癌细胞的增殖和肿瘤的生长。

图4 TLR4i（30μM）消除了PBP1B对肝癌细胞增殖（l）和集落形成（m）的影响

这些干预措施的成功实施，不仅验证了研究者们对肺炎克雷伯菌在肝癌发生中作用机制的推测，也为肝癌的预防和治疗提供了新的思路和潜在的靶点。

参考文献

Wang X, Fang Y, Liang W,et al. Gut-liver translocation of pathogen Klebsiella pneumoniae promotes hepatocellular carcinoma in mice[J]. Nat Microbiol, 2025 Jan 2. DOI: 10.1038/s41564-024-01890-9.

编辑：耳东

二审：且行

三审：清扬

封面图源：Pexels

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