Nature子刊 | 卵巢癌化疗及PARP抑制剂耐药何解?中南大学彭淑平团队最新研究揭示“逆转机制”

学术   2025-01-17 17:50   北京  

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一,据世界卫生组织国际癌症研究机构统计,2020年全球新发卵巢癌病例约31.4万例,死亡20.7万例。卵巢癌的治疗主要依赖手术和化疗,但药物抗性和复发问题一直是临床治疗的瓶颈,严重影响患者的预后。近年来,随着精准医疗的发展,相关研究也在不断探索新的治疗靶点和策略。
近期,中南大学基础医学院肿瘤研究所彭淑平教授团队Cell Death & Disease上发表了题为“LOC730101 improves ovarian cancer drug sensitivity by inhibiting autophagy-mediated DNA damage repair via BECN1”的文章,研究揭示了LOC730101如何通过抑制自噬介导的DNA损伤修复来增强卵巢癌细胞对化疗药物和PARP抑制剂的敏感性,为卵巢癌的精准治疗提供了新的潜在靶点和生物标志物。
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研究结果

研究利用高通量转录组测序技术,对比了铂类药物敏感与耐药的高级别浆液性卵巢癌患者的癌组织样本,发现LOC730101在铂类药物敏感的卵巢癌组织中表达量显著更高(图1A)。进一步的qPCR验证实验也证实了这一发现,铂类药物敏感的卵巢癌组织中LOC730101的表达水平明显超过耐药组织(图1B)。此外,通过对27例铂类药物敏感和21例铂类药物耐药的卵巢癌组织进行分析,结果一致显示LOC730101在敏感组织中的高表达(图1E, F)。这些发现为LOC730101在卵巢癌药物敏感性研究中的进一步探索提供了坚实的基础。
图1 LOC730101在铂敏感性卵巢癌症中高表达,与患者预后呈正相关
敲低LOC730101的卵巢癌细胞对顺铂和PARP抑制剂尼拉帕利的敏感性显著降低,具体表现为细胞存活率的显著提升(图2B),克隆形成能力的增强(图2E, F),以及凋亡率的显著下降(图2C, D)。相反,过表达LOC730101的卵巢癌细胞对这两种药物的敏感性显著增强,细胞存活率降低,克隆形成能力减弱,凋亡率增加。结果表明LOC730101在调节卵巢癌细胞对化疗药物和PARP抑制剂敏感性方面扮演着关键角色。
图2 敲低LOC730101的表达抑制卵巢癌症细胞的药物敏感性
在机制探索方面,研究者们发现LOC730101能够特异性地与自噬关键蛋白BECN1结合,并通过减少BECN1的磷酸化来抑制自噬体BECN1/VPS34的形成,进而抑制自噬过程。
此外,研究者们还探讨了LOC730101对DNA损伤修复的影响。实验结果显示,与对照组相比,敲低LOC730101的卵巢癌细胞在顺铂或尼拉帕利处理后,DNA损伤标志物γ-H2AX的焦点数量减少,表明LOC730101能够促进药物处理后卵巢癌细胞中的DNA损伤。此外,研究者们还发现,过表达LOC730101显著增加了自噬底物p62的表达,同时降低了RNF168和H2AK119ub的表达,这表明LOC730101可能通过抑制自噬来影响组蛋白H2A的泛素化,进而调节DNA损伤修复。
这些发现不仅阐明了LOC730101在调节自噬复合体形成中的重要作用,还揭示了抑制自噬显著增强卵巢癌对药物的敏感性,为卵巢癌的治疗提供了新的潜在靶点。
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总结讨论

研究不仅揭示了LOC730101在卵巢癌药物敏感性中的作用,还深入探讨了其背后的分子机制。以往的研究多集中在自噬与药物抗性的相关性上,而该研究进一步明确了LOC730101通过调节BECN1的磷酸化状态来影响自噬过程,进而改变卵巢癌细胞对化疗药物和PARP抑制剂的敏感性。这一发现为开发新的治疗策略提供了理论基础,即通过调节LOC730101的表达来增强卵巢癌细胞对现有药物的敏感性,从而克服药物抗性。
此外,该研究还强调了LOC730101作为预后标志物的潜力。研究发现,高表达LOC730101的卵巢癌患者无进展生存期更长,这表明LOC730101不仅可以作为治疗靶点,还可以作为预测卵巢癌患者对铂类药物和PARP抑制剂敏感性的生物标志物。这一双重角色使得LOC730101在卵巢癌的精准医疗中具有重要的应用前景。总之,这项研究不仅增进了我们对卵巢癌药物抗性机制的理解,还为开发新的治疗策略和生物标志物提供了有力的科学依据。
参考文献
ZHONG Y, SHUAI Y, YANG J, et al. LOC730101 improves ovarian cancer drug sensitivity by inhibiting autophagy-mediated DNA damage repair via BECN1. Cell Death Dis. 2024; 15(12): 893. Published 2024 Dec 18. DOI:10.1038/s41419-024-07278-1.
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