【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
癌症已经成为全球范围内的主要健康挑战之一。随着人口老龄化和生活方式的改变，癌症的发病率和死亡率不断攀升，给患者及其家庭带来了沉重的负担。传统癌症治疗方法，如手术、化疗和放疗，虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但往往伴随着严重的副作用，并且对一些晚期癌症患者效果有限。近年来，研究者开始探索一种新的治疗思路——癌症逆转（cancer reversion），即通过诱导癌细胞重新分化为正常细胞，从而恢复其正常功能并抑制恶性增殖。
该策略的核心在于重新激活癌细胞中被抑制的分化相关基因。然而，实现这一目标并非易事。细胞分化是一个复杂的过程，受到多层次基因调控网络的精确控制。识别能够调控分化轨迹的关键基因（即“主调控因子”）是关键难题。
2024年12月，韩国科学技术院（KAIST）的研究团队开发了一种名为BENEIN（单细胞布尔网络推断与控制）的计算框架，并将其应用于人类结肠单细胞转录组数据。该研究发表在Advanced Science杂志上，题为“Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion”。旨在探索通过调控细胞分化轨迹实现癌症逆转的新策略。研究结果表明，通过同时抑制MYB、HDAC2和FOXA2这三个主调控因子，可以将结直肠癌细胞逆转为类似正常肠上皮细胞的状态，这一发现为癌症治疗提供了全新的视角。
研究团队首先利用单细胞转录组数据，结合布尔网络建模技术，构建了一个能够反映细胞分化动态过程的基因调控网络（GRN）。布尔网络是一种简化的数学模型，能够捕捉基因之间的调控关系，并通过逻辑函数描述基因表达的动态变化。研究者通过分析人类结肠单细胞转录组数据，推断出一个包含522个基因和1 841个相互作用的布尔GRN模型，并进一步提取了其中的核心调控机制。
图1 BENEIN示意图
为了识别能够诱导细胞分化的关键基因，研究者采用了复杂的网络控制理论。从核心调控网络中筛选出能够引导细胞分化为肠上皮细胞的主调控因子。最终，发现MYB、HDAC2和FOXA2是三个关键的主调控因子，其协同抑制能够显著诱导结直肠癌细胞的分化，并抑制其恶性增殖。
图2 肠细胞分化的布尔GRN模型的推断和分析
在体外实验中，利用短发夹RNA（shRNA）技术同时敲低了MYB、HDAC2和FOXA2的表达，并观察到结直肠癌细胞的增殖率显著下降。具体而言，与单个基因敲低相比，三基因同时敲低的细胞增殖率降低了约80%（P ＜ 0.001）。此外，通过转录组测序分析，研究者发现经过基因敲低处理的癌细胞在基因表达谱上与正常肠上皮细胞高度相似，显示出明显的分化特征。
在体内实验中，研究者将经过基因敲低处理的结直肠癌细胞移植到裸鼠体内，观察到肿瘤体积和重量显著减少。与对照组相比，三基因敲低组的肿瘤体积减少了约70%（P＜ 0.001），肿瘤重量也显著降低。这些结果表明，抑制MYB、HDAC2和FOXA2不仅能够抑制癌细胞的增殖，还能将其逆转为类似正常细胞的状态。
研究者在讨论部分指出，BENEIN框架具有多个显著优势。首先，它能够利用单细胞转录组数据中的外显子和内含子信息，将细胞的转录状态分为动态的前后转换状态，从而更准确地推断基因调控逻辑。其次，BENEIN通过最小化超参数设计，简化了复杂的模型重建过程，无需依赖先验知识即可自动构建布尔GRN模型。最后，BENEIN将复杂网络控制理论与布尔网络模型相结合，系统性地识别出能够诱导细胞分化的主调控因子。
同时，研究者也指出了一些潜在的局限性。例如，肿瘤发生过程中积累的突变可能会改变基因表达调控的逻辑，从而限制了布尔GRN模型在预测癌细胞分化状态方面的准确性。尽管如此，研究者发现，在本研究中识别的主调控因子对癌细胞的调控作用仍然有效，这表明BENEIN框架在癌症逆转治疗中具有潜在的应用价值。
未来的研究方向可能包括进一步优化BENEIN框架，以提高其在不同癌症类型中的适用性；探索其他可能的主调控因子组合，以实现更广泛的癌症逆转效果；以及结合临床样本和患者数据，验证这些发现的临床转化潜力。总之，这项研究不仅为癌症治疗提供了新的思路，也为系统生物学和网络医学领域的发展开辟了新的道路。
参考文献
GONG J R, LEE C K, KIM H M, et al. Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion. Adv Sci (Weinh). 2025; 12(3): e2402132. doi:10.1002/advs.202402132.
