【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
一项涉及多民族基因分析的研究，探索了乳腺癌的遗传风险和生物学特性，揭示了大量新的关联信号和候选易感基因，为乳腺癌的遗传学和生物学研究提供了新的参考。
乳腺癌的遗传因素在疾病发生发展中扮演着重要角色。既往研究主要集中在欧洲人群中，而不同人群的基因组结构存在差异，尤其是非洲人群基因组的多样性和连锁不平衡（LD）块较小，使得多民族精细定位分析在识别潜在因果变异和靶基因方面更具优势。此外，乳腺癌的分子分型（如雌激素受体ER阳性、ER阴性和三阴性乳腺癌TNBC）也提示其复杂的遗传背景。因此，开展多民族、大样本量的乳腺癌遗传学研究，有助于全面揭示乳腺癌的遗传风险因素，为精准预防和治疗提供依据。
2024年11月，《自然·遗传学》杂志发表了一篇题为“通过多民族精细定位分析192个风险区域，进一步明确乳腺癌的遗传风险和生物学特性（Refining breast cancer genetic risk and biology through multi-ancestry fine-mapping analyses of 192 risk regions）”的研究。通过整合多民族的基因型数据，对已知的乳腺癌风险位点进行精细定位分析，以识别潜在的因果变异和靶基因，从而深入揭示乳腺癌的遗传学基础和生物学机制，为精准预防和治疗提供新的策略和靶点。
研究设计
本研究是一项多民族全基因组关联研究和精细定位分析，整合了来自非洲、亚洲和欧洲祖源的414 746名女性的基因型数据。研究首先对172 737例乳腺癌患者和242 090例对照组进行多民族（祖源）元分析，识别出192个乳腺癌风险区域。随后进行精细定位分析，确定每个风险区域的独立关联信号及其95%可信因果变异集（CCVs），并进一步通过功能基因组学数据整合分析，识别潜在的易感基因.
研究结果
研究共识别出192个乳腺癌风险区域，包括7个之前未报道的区域。
在190个风险区域中，共发现了332个独立的关联信号。其中，251个（占75.6%）是由非洲、亚洲和欧洲祖源的精细定位分析共同识别出来的；31个（占9.3%）是由非洲和欧洲祖源的精细定位分析识别出来的；另外31个（占9.3%）是由亚洲和欧洲祖源的精细定位分析识别出来的。
图1 推测的靶基因及其主要细胞过程
易感基因识别：通过整合功能基因组学数据，研究识别出195个潜在的易感基因，包括180个蛋白编码基因和15个长非编码RNA（lncRNA）基因。其中，139个基因在之前的欧洲祖源精细定位研究中未被报道。这些易感基因富集于PI3K/AKT、TNF/NF-κB、p53和Wnt/β-catenin等信号通路，这些通路在乳腺癌的发生发展中具有重要作用。例如，CCND1、FGFR2等基因参与PI3K/AKT信号通路，调控细胞代谢、生长、增殖等过程；HRAS、PIDD1等基因参与p53信号通路，影响细胞凋亡和肿瘤抑制。
图2 CCVs和普通基因组中具有功能标记的变异比例
基因功能验证：研究利用CRISPR–Cas9基因敲除实验和siRNA基因敲低实验对部分易感基因进行功能验证。在44个侵袭性乳腺癌细胞系中，25个基因的敲除对细胞增殖具有显著影响，其CERES评分中位数≤-0.5，表明这些基因在乳腺癌细胞增殖中发挥关键作用。此外，对30个蛋白编码基因进行siRNA敲低实验，发现19个基因敲低后细胞增殖显著降低，进一步证实了这些基因在乳腺癌发生中的重要性.
细胞类型特异性表达：研究人员利用单细胞RNA测序技术对正常乳腺组织样本进行了深入分析，将样本中的细胞根据其基因表达特征细分为多种不同的细胞类型，如腺上皮细胞、肌上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。在对这些细胞类型进行逐一比较的过程中，研究发现有78个易感基因在不同细胞类型中的表达水平呈现出显著的差异性。
例如，某些易感基因可能在腺上皮细胞中高表达，而在肌上皮细胞中表达水平较低，或者在成纤维细胞中高表达，而在内皮细胞中表达水平较低。这种差异性表明，这些易感基因可能在乳腺组织的特定细胞类型中发挥着关键的生物学功能，如调控细胞增殖、分化、迁移等过程，或者参与细胞间的信号传递和相互作用。
该发现提示在研究乳腺癌的发生机制和治疗策略时，需要关注不同细胞类型中易感基因的表达和功能差异，从而更精准地揭示乳腺癌的复杂生物学特性，并为开发针对特定细胞类型的治疗方案提供理论依据。
总结讨论
研究通过多民族精细定位分析，显著扩展了乳腺癌遗传风险位点的图谱，识别出大量新的关联信号和易感基因。强调了多民族数据在精细定位分析中的重要性，尤其是在识别潜在因果变异和靶基因方面。此外，研究还揭示了乳腺癌易感基因在多个关键信号通路中的富集现象，为后续的分子机制研究和靶向治疗策略的开发提供了方向。然而，研究也存在一定的局限性，如对罕见变异和结构变异的分析能力有限，未来需要更大规模的全基因组测序研究来进一步完善乳腺癌的遗传风险图谱。
参考文献
JIA G, CHEN Z, PING J, et al. Refining breast cancer genetic risk and biology through multi-ancestry fine-mapping analyses of 192 risk regions. Nat Genet. Published online January 3, 2025. DOI:10.1038/s41588-024-02031-y.
