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近日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队Nature子刊《信号转导与靶向治疗》杂志发表了题为“Rezvilutamide与比卡鲁胺联合雄激素剥夺治疗在高肿瘤负荷mHSPC患者中的患者报告结果研究”一文（CHART研究）。该研究通过随机对照试验，探讨了Rezvilutamide联合雄激素剥夺治疗（ADT）在缓解患者疼痛、改善功能状态方面的效果。

前列腺癌是全球男性癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一，其发病率随着人口老龄化而不断上升。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是一种特别具有侵袭性的疾病类型，肿瘤常扩散至骨骼和淋巴结，导致严重的并发症和生存率降低。mHSPC患者不仅面临高发病率和不良临床结局，其生活质量也受到严重影响，常见症状包括骨痛、疲劳、尿路问题和心理社会压力。因此，开发既能有效控制疾病进展又能改善或维持患者报告结果（PROs）的治疗方法显得尤为重要。

雄激素剥夺治疗（ADT）通过降低循环睾酮水平已成为治疗的基石，但单一药物ADT往往无法长期维持疗效，前列腺癌细胞会发展出对睾酮抑制的适应性抵抗。近年来，雄激素受体抑制剂（ARi）的出现，如恩杂鲁胺、阿比特龙和阿帕他胺，为mHSPC的治疗带来了显著进展。ARi与ADT联合使用，显示出显著的生存获益，并已成为mHSPC患者的标准治疗的一部分。

然而，对于高肿瘤负荷的mHSPC患者，尽管具有延长PFS和OS的潜力，但仍有一些患者对现有的雄激素受体靶向治疗产生抗性。克服治疗抗性、提高疗效、减少毒性，并维持或改善生活质量，是管理mHSPC患者疾病过程中的基本需求。

Rezvilutamide（REZ）是一种新型口服雄激素受体抑制剂，专门针对雄激素受体抑制剂。在小鼠的临床前研究中表明，REZ相对于恩杂鲁胺较少穿透血脑屏障，可能降低癫痫发作的风险。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，临床研究已显示出REZ的有希望的疗效和良好的安全性。

研究设计

CHART试验（NCT03520478）是一项多中心、随机、开放标签、活性对照的3期试验，在中国、波兰、捷克共和国和保加利亚的72家医院进行。旨在确定REZ-ADT在高肿瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性，与比卡鲁胺（BIC）-ADT进行比较。

前期研究表明，与BIC-ADT相比，REZ-ADT显著提高了mHSPC患者的OS（风险比[HR] 0.58，95%置信区间[CI] 0.44–0.77；p = 0.0001）和放射学无进展生存期（rPFS；HR 0.44 [95% CI 0.33–0.58]；p < 0.0001）。2022年REZ-ADT在中国获批用于治疗高肿瘤负荷mHSPC。CHART试验结果强调了将新型雄激素受体靶向药物纳入转移性前列腺癌治疗范式的重要性，除了生存期的延长，生活质量（QoL）的维持乃至改善也是前列腺癌患者的重要治疗需求。

本次研究对象为18岁及以上的男性，经组织学或细胞学证实的高肿瘤负荷前列腺腺癌患者。高肿瘤负荷定义为通过[99Tc]骨扫描发现四个或更多骨病变，其中至少有一个病变位于骨盆或脊柱之外，或通过CT或MRI证实的内脏转移（不包括淋巴结受累）。入选患者需具备东部合作肿瘤学组（ECOG）体能状态0或1，以及足够的器官功能。允许在研究开始前不超过三个月接受过ADT治疗，前提是无影像学或临床进展的前列腺特异性抗原水平证据。

排除标准包括表现出神经内分泌分化或小细胞特征的患者，或有化疗或局部治疗史的患者。然而，接受过一次姑息性放疗、经尿道前列腺切除术或针对转移症状的手术干预的患者有资格入选，前提是这些干预措施在治疗开始前至少四周完成，并且所有治疗相关的不良事件已降至1级或0级。

符合条件的患者被随机分配接受ADT（使用促黄体生成素释放激素激动剂或拮抗剂或双侧睾丸切除术）联合REZ（240 mg）或BIC（50 mg），按1:1比例，每日口服一次，28天为一个治疗周期。

随机化根据ECOG体能状态（0或1）和内脏转移的存在（是或否）进行分层。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究者决定。允许REZ剂量中断和减少，但BIC剂量中断用于管理毒性，不允许剂量减少。疼痛管理遵循世界卫生组织生活性止痛阶梯和中国当地的疼痛管理协议。

患者报告结果（PROs）使用简明疼痛量表－短表（BPI-SF）和癌症治疗功能评估－前列腺（FACT-P）问卷第4版进行评估。BPI-SF包含15个项目，评估两个主要领域：疼痛严重程度和疼痛干扰。得分越高表示疼痛体验越差。FACT-P问卷包括身体、社会、家庭、情感和功能状态领域，以及前列腺癌特异性领域，得分越高反映结果越好。

在基线时进行问卷调查，并在第2至第12周期的每个周期开始时进行，在第13至第36周期的双周期进行，并在此之后每四周期进行一次，直至最后一次治疗后30天。在长期生存随访期间未收集患者报告数据。

研究结果

在2018年6月28日至2020年8月6日期间，共招募了654名符合入选标准的患者，其中326名和328名患者分别被分配到REZ-ADT和BIC-ADT组。基线特征，包括人口统计学、疾病状态、既往治疗、疼痛水平和功能评分，在两组治疗组中是可比的。

患者报告结果（PROs）的中位随访时间为29.3个月（四分位距[IQR]：21.0–33.3），数据截止日期为2022年2月28日。由于BIC-ADT组剩余患者数量有限，排除了超过44个治疗周期的PRO数据。

  REZ-ADT显著延长最严重疼痛强度进展时间

在接受REZ-ADT治疗的患者中，最严重疼痛强度进展的时间显著延长。REZ-ADT组的25百分位数为9.2个月（95% CI 7.4–16.6），而BIC-ADT组为6.4个月（95% CI 5.5–8.3），风险比（HR）为0.75（95% CI 0.57–0.97），p = 0.026（图1a）。这一结果表明，REZ-ADT在延缓最严重疼痛强度进展方面具有显著优势，为患者提供了更长的无疼痛恶化期，从而在一定程度上改善了患者的生活质量。提示在高肿瘤负荷mHSPC患者中，REZ-ADT可能是一个更优的选择，以更好地控制疼痛症状，提高患者的生活质量。

图1 BPI-SF评估疼痛进展时间的Kaplan-Meier曲线。疼痛进展最严重的时间。b疼痛时间干扰进展。c平均疼痛进展时间

  REZ-ADT显著延缓疼痛干扰进展时间

REZ-ADT组的25百分位数为20.2个月（95% CI 12.9–31.3），而BIC-ADT组为10.2个月（95% CI 7.4–11.1），HR为0.70（95% CI 0.52–0.93），p = 0.015（图1b）。疼痛干扰是指疼痛对患者日常活动的影响程度，包括睡眠、情绪、工作等方面。REZ-ADT通过延缓疼痛干扰的进展，有助于患者更好地维持正常的日常生活和工作能力，减少因疼痛导致的生活质量下降。

  REZ-ADT对疼痛缓解效果更强且更持久

在治疗过程中，REZ-ADT组在最严重疼痛强度、疼痛干扰和平均疼痛的评分下降幅度均大于BIC-ADT组。特别是在治疗的各个时间点，REZ-ADT组的疼痛缓解效果更为显著（图2）。

图2 BPI-SF评估的疼痛与基线相比的变化。

a过去24小时内最剧烈的疼痛。b疼痛干扰。c平均疼痛

  REZ-ADT显著延长FACT-P总评分恶化时间

REZ-ADT组的25百分位数为12.8个月（95% CI 7.4–20.3），而BIC-ADT组为6.0个月（95% CI 4.6–9.2），HR为0.66（95% CI 0.50–0.86），p = 0.002（图3a）。FACT-P总评分是评估患者整体功能状态的重要指标，包括身体、社会、家庭、情感和功能状态等多个方面。REZ-ADT通过延缓FACT-P总评分的恶化，有助于患者在治疗过程中保持较好的功能状态，减少因疾病进展导致的功能下降。

此外，REZ-ADT在FACT-P的多个子量表评分恶化时间上也显示出显著优势。

图3 FACT-P总分。通过FACT-P总分评估功能状态恶化时间的Kaplan-Meier曲线。b FACT-P总分与基线相比的变化

  基线疼痛严重程度对治疗效果的预测价值

此外，研究还发现，基线疼痛严重程度对治疗效果具有一定的预测价值。基线疼痛严重程度较高的患者在接受REZ-ADT治疗时，其疼痛相关指标的改善更为显著。提示，在临床实践中，可以根据患者的基线疼痛严重程度来预测其对治疗的反应。对于基线疼痛严重程度较高的患者，可能需要更积极地考虑使用REZ-ADT等有效药物进行治疗，以实现更好的疼痛控制和生活质量改善。

参考文献

Wang H, Jiang S, Luo H, et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized, phase 3 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):351. Published 2024 Dec 18. doi:10.1038/s41392-024-02064-z.